环核苷酸信使分子类似物的合成、反应机制探索与生物学性质研究

Nucleotides are important intracellular second messengers, playing a key role in signal transduction systems. An intense research of their regulatory mechanisms in biosystems has important medical value and their analogues might be potential drugs. Sufficient messenger molecules and their derivatives obtained via chemical synthesis are fundamental. The electronegativity of nucleotide phosphates lead to poor membrane penetrating activity and oral bioavailability. Modifications on the phosphates are effective ways to improve bioavailability. Phosphorothioate modifications would increase the enzyme resistance of nucleotides, and further selective alkylations would improve their transmembrane abilities. Therefore, we plan to establish an effective method to synthesize a series of ppGpp, c-di-GMP and cADPR analogues, in which the phosphate linkages would be modified by thio-alkylations, and explore the phosphorus chemical mechanism during the synthetic process. The mechanism of signaling pathway, biological properties and bioactivities of the analogues would be investigated as well, which would provide useful information for medical applications of nucleotide messenger molecules.

核苷酸小分子是细胞内一类重要的第二信使，在信号转导系统中发挥着重要的调控作用。深入研究其作用机制具有重要的医学价值，其类似物的设计合成亦是寻找潜在药物分子的重要途径。利用化学合成法获得足够量的信使分子及其衍生物是上述工作的基础。核酸分子的磷酸基团使其难以透过细胞膜，口服生物利用度差。磷酸酯键修饰是改善其生物利用度的有效方式之一。磷酸酯键硫代修饰可以提高其耐酶稳定性，进一步选择性烷基化反应，引入活泼酯，可使其在细胞内易于离去并且改善该类分子的跨膜能力。本项目希望合成一系列ppGpp、c-di-GMP与cADPR磷酸酯键硫代烷基化修饰的类似物，建立此类核苷酸类似物的合成方法。在合成过程中探索相关的磷化学机理，利用所合成的类似物探索信号通路的作用机制，并对其生物学性质进行考察，为核苷酸类信使分子的医学应用提供有用的信息。

环核苷酸小分子是细胞内一类重要的第二信使，在信号转导系统中发挥着重要的调控作用，其类似物的设计合成是寻找潜在药物分子的重要途径，然而天然环核苷酸的不稳定性、跨膜困难等问题阻碍了其进一步的研究和发展。本项目建立了此类环核苷酸类似物的合成方法，获得了各种环核苷酸修饰物，完善了环二核苷酸类似物的构效关系(糖环的重要性以及硫代环二核苷酸的非对映异构体现象)，并在合成过程中探索了相关的磷化学机理。另一方面，利用DNCA/CLD实现了环核苷酸的有效包载和胞内递送，开展了体内体外的生物活性研究，为更广泛开展环核苷酸的化学生物学工作提供了可能，也为该类化合物的成药性研究奠定了很好的基础。