环二鸟苷酸及其类似物的合成与生物活性研究

抗生素耐药性与肿瘤是目前医学界面临的两大难题，核苷类药物在抗生素及抗肿瘤药物中占据着重要的地位。环二鸟苷酸(c-di-GMP)是近年来发现广泛存在于细菌胞内的第二信使，参与调控细菌多种重要生物功能，研究结果提示我们，c-di-GMP调控网络中的重要蛋白有可能成为新的药物靶位，而c-di-GMP小分子类似物则是潜在的新型抗菌和抗肿瘤药物分子。.天然的c-di-GMP 不能满足研究的需求，对c-di-GMP类似物的合成及其性质研究十分欠缺，本课题诣在探索一条简便有效的c-di-GMP合成路线, 克服目前已报道的几种合成法的缺陷, 并在此基础上设计合成一系列结构修饰的具有稳定性和透膜性的c-di-GMP类似物，利用所合成的c-di-GMP及其类似物对其调控机制进行探索，考察一系列类似物的抗微生物和抗肿瘤活性，以期发现新型的药物靶标和候选药物分子。

环二鸟苷酸 (c-di-GMP)是近十来年发现广泛存在于细菌内的第二信使分子，c-di-GMP在细菌胞内参与调控多种生理功能, 对其代谢过程和调控机制的深入研究将有可能导致新药物靶标的发现, 并有助于抗生素耐药性难题的攻克，而c-di-GMP类似物则可能是潜在的新型抗菌或抗肿瘤药物分子。本课题探索了一条简便有效的c-di-GMP合成路线，在此基础上合成了9个c-di-GMP类似物；利用核磁31P谱监测与计算机模拟技术对合成过程中二核苷酸环合的反应机制进行了深入研究；合成了c-di-GMP及其2-F代类似物的生物素分子探针；在c-di-GMP的调控机制与生物学性质方面开展了初步的工作。