氢气通过PI3K/Akt通路对放疗中胃肠道组织保护作用机制的研究

Radiotherapy is one of the main treatment of cancer. Normal tissue will inevitably be accepted a certain dose of radiation during radiation. Serious side effects will affect the patient's treatment and prognosis. We previously found that hydrogen-rich solution have very good effects of radiation protection on cells, radiation-sensitive tissues and mice. Hydrogen can also affect the expression of Bax, Bcl-2 and CCND2 genes, so as to regulate cell cycle and reduce apoptosis. Based on the preliminary work, we would like to carry out the following studies:1)To clarify the radiation protection effect of hydrogen-rich solution pretreatment on the gastrointestinal tract cells. 2) To clarify the hydrogen-rich solution pretreatment to reduce gastrointestinal side effects in radiotherapy.3) To elucidate the radioprotective mechanism of hydrogen through PI3K / Akt signaling pathway. Finally, it provides the theoretical basis for the application of hydrogen in normal tissue radiation protection in radiotherapy.

放疗是癌症治疗的主要手段之一，放疗中正常组织不可避免的也会受到一定剂量的射线辐射，严重时会影响患者的治疗和预后。我们使用直线加速器照射小鼠及细胞，制作辐射损伤模型，并将富氢溶液应用于该模型。前期我们发现富氢溶液对细胞、辐射敏感组织和小鼠均有很好的辐射防护效果，而且氢气可以影响Bax、Bcl-2、CCND2等基因的表达，从而调节细胞周期、减少细胞凋亡。本研究拟在前期工作基础上，继续开展下列研究：1)明确富氢溶液预处理对胃肠道细胞的辐射防护作用；2) 明确富氢溶液预处理减轻放射治疗时的胃肠道损伤。3)阐明氢气在细胞及小鼠模型中通过PI3K/Akt信号通路来实现辐射防护作用的机制。最终，为氢气应用于放射治疗中的正常组织辐射防护提供理论依据。

电离辐射导致的人体损伤是国民经济、社会发展和国防建设中迫切需要解决的关键科技问题之一，也是放射生物学最重要的问题之一，因此加强电离辐射对机体的损伤防治研究具有重要意义。但目前批准用于临床研究的抗放药十分有限，仍没有高效低毒的理想辐射防护药物。通过本课题的研究，我们发现了富氢水这一潜在的辐射防护药物，富氢水对多种组织器官都具有很好的防护作用，有效提高了大剂量照射后细胞以及动物的存活率，提示富氢水作为潜在的辐射损伤防护药物具有强大的应用前景。经过课题组成员的努力，我们阐明了富氢水对细胞及不同组织器官辐射损伤的防护作用，发现富氢水可以有效抑制辐射导致的细胞凋亡、提高细胞存活率，减轻辐射导致的DNA损伤；富氢水预处理显著减轻了照后辐射敏感组织小肠的损伤，并减轻了血液中相关氧化应激损伤。应用基因芯片技术，筛选出差异基因，我们考虑氢气辐射防护机制可能与调控细胞周期，减少细胞凋亡及死亡，减轻炎症反应，增加细胞抵抗力，提高营养利用率，加强生物合成效应，促进细胞因子-细胞因子受体的相互作用等因素有关。经过基因芯片筛选，发现富氢溶液主要通过PI3K-Akt通路电离辐射产生防护作用，我们使用了PI3K抑制剂LY294002，发现LY294002显出抑制了氢气对PI3K通路的激活作用，说明氢气是通过PI3K-Akt通路发挥辐射防护作用；同时我们使用PI3K激动剂740 Y-P处理细胞，进而，我们检测了PI3K-Akt通路主要蛋白的激活情况，发现LY294002处理后，H2对Akt，Erk，p38，Jnk等关键分子的激活作用消失，进一步证明了氢气的主要作用机制。本课题的研究工作为富氢溶液防护辐射损伤提供了新机制，取得了很好的发现。富氢水在辐射损伤防护方面具有很好的应用前景，在核辐射损伤、临床放射治疗导致的正常组织损伤等方面均具有很好的应用，下一步工作要加强转化研究，探讨富氢水作为临床药物的可行性，为其进一步转化提供数据支撑。