淫羊藿苷通过改善足细胞、系膜细胞结构功能干预糖尿病肾病作用及机制研究

During the diabetic nephropathy, structures and functions of intraglomerular podocytes and mesangial cells are influenced by factors such as high glucose, advanced glycation end-products (AGEs) and cytokines, with their downstream signaling modulated. Subsequent structural changes such as filtration membrane injuries and mesangial expansion, as well as functional alterations including hyperfiltration and hyperperfusion lead to hemodynamic abnormality, albuminuria, and even glomerulosclerosis. By improving the conditions of mesangial cells and podocytes can be beneficial or even a potential therapeutic approach to diabetic nephropathy..Epimedium and its major component, icariin, exert protective effects on diabetes and diabetic nephropathy, whereas the underlying mechanism of the renoprotection is remained to be elucidated. Icariin binds to sex hormone receptors and functions as a phytoestrogen; meanwhile, the compound also acts in a sex steroid receptor-independent way. Within the glomerulus, nuclear receptors as well as the ones located on the plasma membrane mediate several regulating signaling pathways including ones initiated by ER, AR and TGF-beta. It can be assumed that icariin intervene the signals within podocytes and mesangial cells with or without the involvement of sex hormone nuclear receptors. Our study focuses on the action of icariin on both cell types during the development of diabetic nephropathy.

糖尿病肾病中，高糖及糖基化终末产物（AGE）、细胞因子等风险因素通过多条信号通路影响肾小球内足细胞、系膜细胞等的正常结构与功能，从而导致肾小球滤过膜损伤、系膜扩张等结构改变及超滤过、超灌注等功能障碍，表现为肾血流动力学改变、蛋白尿，甚至发展为肾小球硬化等，改善上述细胞的结构功能可不同程度缓解糖尿病肾病。.中药淫羊藿及其主成分淫羊藿苷具有缓解糖尿病及糖尿病肾病的作用，但其作用机制尚不明确。淫羊藿苷可与性激素受体结合并发挥一定的植物性激素作用，同时还存在非性激素受体依赖性的作用。由于肾小球结构功能受多种激素调控，由核受体或膜受体介导多条信号通路，其中主要包括ER、AR介导的性激素途径及TGF-β信号通路等。提示，淫羊藿苷可能通过性激素受体依赖及非依赖两种途径干预足细胞、系膜细胞等的相关信号，逆转或缓解糖尿病肾病肾小球变化。基于此，本课题对淫羊藿苷改善糖尿病肾病作用及机制进行研究。

糖尿病肾病是糖尿病主要并发症之一，目前治疗药物尚缺。糖尿病肾病中高葡萄糖水平、糖基化终末产物及促纤维化因子可影响肾小球内系膜细胞、足细胞等的正常结构与功能，导致系膜细胞外基质过度合成、足突消失、蛋白尿等。有研究表明中药淫羊藿及其主成分淫羊藿苷具有保护糖尿病肾脏的功能，但其作用机制等不明确。.本研究将不同剂量淫羊藿苷应用于1型及2型糖尿病肾病大鼠模型，从在体水平确认了药物可调节性激素水平及相关受体表达，抑制过度的系膜细胞外基质堆积，减少肾小球足细胞的消失融合。离体研究证明，淫羊藿苷可调节肾动脉的收缩舒张功能；在系膜细胞中，淫羊藿苷可抑制促纤维化因子（转化生长因子-β）下游的信号激活，下调高葡萄糖水平诱导的细胞外基质的表达，且这种作用依赖于一种性激素受体（G蛋白偶联雌激素受体）的激活；类似的，在离体足细胞中，淫羊藿苷可减少高葡萄糖环境下足细胞发生的氧化应激，抑制足细胞凋亡。.本课题从在体、离体水平详细阐述了淫羊藿苷改善糖尿病肾病的作用及机制，从对肾小球系膜细胞及足细胞的作用方面进行了探讨，首次确认了淫羊藿苷对系膜细胞及足细胞形态功能的影响、作用机制、量效关系及受体依赖性，从不同细胞类型的角度阐释了淫羊藿苷对肾小球滤过膜的保护作用、对肾小球硬化的抑制作用，创新性地提出了淫羊藿苷对不同类型糖尿病肾病的确切治疗作用，并初步确定了药物对细胞外基质合成、脏层上皮完整性维持的作用及机制，为今后糖尿病肾病的治疗药物研发提供了新思路，为从性激素角度寻求糖尿病肾病治疗方案提供科学依据。.截至目前，已发表SCI文章2篇，发表中文核心期刊文章5篇（其中1篇为正式录用函）；培养硕士研究生8名（已正式毕业5名）。.