缺氧微环境中IL-11促进乳腺癌转移的机制研究

Previous researches have reported that IL-11 is related to the progression of breast cancer bone metastasis. Over-expression of IL-11 leads to poor prognosis in breast cancer patients. Breast cancer cells secreted more IL-11 in hypoxia conditions, which indicated that breast cancer cells may promote their invasion and metastasis via secreting IL-11 under hypoxia circumstance. Until now, the role of IL-11 in the progression and metastasis of breast cancer remains uncovered, the transcription regulation mechanisms are also unknown, but it has been hypothesized that similar transcription regulation mechanisms may also exists in stromal cells. In the current study, we will verify the relationship between IL-11 and the malignant related characteristics like invasion, metastasis and proliferation through both in vitro and in vivo experiments. We will also investigate the IL-11 expression profile in breast cancer under hypoxia environment and the transcription regulation signal pathway. And further, we will confirm that HRE (hypoxia response elements)and AP1(Activatorprotein-1) can regulate the transcription of IL-11.Our research can complement the mechanisms of breast cancer’s invasion and metastasis, the relevant signal pathway may be a potential target in anti-metastasis management of breast cancer.

前期研究发现，IL-11与乳腺癌骨转移患者的病情进展呈正相关，其高表达提示乳腺癌患者预后不良。在缺氧条件下，乳腺癌细胞分泌IL-11显著性增多，推测乳腺癌细胞在缺氧微环境中可能通过分泌IL-11而促进其侵袭和转移。目前，IL-11在乳腺癌进展和转移中的作用和转录调控机制尚无报道，推测其可能存在与基质细胞相同的转录调控机制。本研究通过体内试验和体外试验证实IL-11与乳腺癌侵袭、转移及增殖等恶性生物学行为机制的关系，探讨IL-11在乳腺癌缺氧微环境中表达的分子机制和转录调控信号通路，明确低氧诱导因子HIF1结合转录因子HRE和AP1对IL-11表达量的转录调节作用。研究结果有助于丰富乳腺癌的侵袭和转移机制，且所涉及的信号调控通路可以作为潜在的抗乳腺癌转移的治疗靶点。

细胞因子是连接肿瘤微环境与肿瘤细胞的桥梁，是肿瘤发生发展的关键因子，也是肿瘤治疗的潜在靶点。在本项目的资助下，课题组发现.1. IL-11在乳腺癌缺氧环境中高表达并促进其进展。我们发现乳腺癌细胞系在缺氧条件下IL-11的表达水平明显高于常氧条件，并且呈时间依赖性，在乳腺癌组织中，IL-11与缺氧标志物CA-IX、 HIF-1α的表达显著相关。同时敲低HIF-1α后可逆转缺氧诱导IL-11的表达，同时当过表达HIF-1α后，可显著提高IL-11的水平。敲低IL-11可抑制乳腺癌细胞锚地非依赖性生长能力并增强细胞的粘附能力，表明IL-11 可增强乳腺癌细胞的恶性能力。在乳腺癌患者中，患者恶性程度越高，血清中IL-11水平越高。总之，缺氧通过HIF-1α诱导乳腺癌细胞IL-11的表达，升高的IL-11可增强乳腺癌细胞的恶性能力。.2. IL-11的上调可促进肿瘤进展并与非小细胞肺癌的不良预后相关。我们观察到，与正常组织样品相比，NSCLC样本中IL-11上调，并且提示预后不良。体外和体内模型的数据表明IL-11促进细胞增殖和肿瘤发生。IL-11也增强了细胞的迁移和侵袭能力。IL-11孵育后也观察到EMT。此外，IL-11可以激活AKT和STAT3。另外，缺氧可以诱导NSCLC细胞中的IL-11表达。去铁胺（DFX）或二甲基草酰甘氨酸（DMOG）诱导HIF1α上调，并增强了NSCLC细胞中的IL-11表达。我们的研究结果表明，IL-11是非小细胞肺癌的癌基因，阐明其作用机制可能为非小细胞肺癌的治疗提供理论基础。.3. 缺氧诱导的CCL28促进肝癌中调节性T细胞的招募和肿瘤的生长。肿瘤细胞可改变微环境以克服生长劣势，并在肿瘤发生和转移过程中逃避免疫监视。我们发现缺氧性肝细胞癌（HCC）细胞能够募集调节性T细胞（Tregs）并表达更多趋化因子（C-C基序）配体28（CCL28）。CCL28的敲除会抑制Treg的募集。此外，CCL28的过度表达促进了体内的肿瘤生长和Treg浸润。同时我们还观察到血管生成和VEGF表达的增强。另外，HIF1α的抑制可逆转缺氧所诱导的CCL28上调。综上所述，我们的研究结果表明，在缺氧条件下HCC通过上调CCL28的表达来募集Treg以促进血管生成。这些发现表明在HCC生长过程中Tregs与缺氧之间的联系，并可能为HCC的治疗提供新的潜在治疗靶点。