转录因子ETS-1在心脏神经嵴细胞和心脏发育中的作用和机制

The ETS domain transcription factor Ets-1 plays critical roles in cell fate specification, proliferation, differentiation and migration. The cardiac neural crest cell is a population of transient and multipotent stem cells, derived from the dorsal neural tube between central otic vesicle and the thrid somite,its invades in heart and differentiate into a variety of diverse cell lineage, plays a important role in heart development. We found that ETS-1 expression defect is highly relative with interventricular septal defect in Jacobsen Syndrome patient. Our previous study demonstrate, ETS-1 is expressed in mouse cardiac neural crest cell from early embryonic stage, global ETS-1 knockout mice have interventricular septal defect, and the breast fur has white spots. These results suggest ETS-1 regulate heart development by playing a critical role in cardiac neural crest development, but the underline mechanism still unknow. In this study, we specifically delete ETS-1 in mice neural crest cells, we try to (1) study the role of ETS-1 in cardiac neural crest cells and heart development. (2) unveil the underline mechanism of ETS-1 in cardiac neural crest cells and heart development. Our study will clear indicate that defects in neural crest cell due to lack of ETS-1 can cause human congenital heart disease, provide theoretical foundation for early diagnosis and treatment of congenital heart disease.

转录因子ETS-1在决定细胞命运，增殖，分化和迁移中发挥了重要的作用。心脏神经嵴细胞是一类胚胎期的干细胞群体，产生于耳泡中部至第三体节之间神经管最背侧，迁移进入心脏，参与了心脏的发育。前期研究发现，ETS-1与Jacobsen综合症病人的心室间隔缺损的发病密切相关。ETS-1在小鼠胚胎早期心脏神经嵴细胞中高度表达，在小鼠敲除ETS-1导致心室间隔缺损发生，并有胸前毛发白化，提示ETS-1在心脏神经嵴细胞和心脏发育中起重要作用，但其作用的分子机制不明。推测，ETS-1对心脏神经嵴细胞参与心脏发育是必需的。我们建立了ETS-1神经嵴条件敲除小鼠，拟开展以下工作：1)研究ETS-1在调控心脏神经嵴细胞和心脏发育中的作用。2)探讨ETS-1在心脏神经嵴细胞和心脏发育中作用的分子机制。本研究将加深我们对伴有室间隔缺损的先天性心脏病发病机制的理解，为早期诊断和治疗人类先天性心脏病提供理论依据。

转录因子ETS-1在决定细胞命运，增殖，分化和迁移中发挥了重要的作用。心脏神经嵴细胞是一类胚胎期的干细胞群体，产生于耳泡中部至第三体节之间神经管最背侧，迁移进入心脏，参与了心脏的发育。我们前期研究发现，ETS-1和Jacobsen综合症病人的心室间隔缺损的发病密切相关。ETS-1在心脏神经嵴细胞中高度表达，在小鼠体内敲除ETS-1导致心室间隔缺损发生，并有胸前毛发白化，提示ETS-1在心脏神经嵴细胞和心脏发育中起重要作用，但其作用的分子机制不明。推测，ETS-1对心脏神经嵴细胞参与心脏发育是必需的。. 基于以上研究背景, 我们通过使用我们构建的一系列ETS-1组织特异性敲除小鼠模型，主要开展了以下工作：1）研究ETS-1在神经嵴细胞中的缺失对心脏发育的影响。2）研究ETS-1条件敲除小鼠心脏神经嵴细胞在心脏内的凋亡、增殖、分化和迁移，探讨ETS-1在心脏发育过程中的作用。3）通过对潜在靶基因的分析，阐明ETS-1在心脏神经嵴细胞和心脏发育过程中的调控机制。. 我们在本课题中构建了ETS-1神经嵴条件敲除小鼠Pax-3 Cre/ETS-1f/f和ETS-1内皮细胞条件敲除小鼠Tie-2 Cre/ ETS-1f/f。我们的研究结果表明，ETS-1在神经嵴细胞中的缺失会导致小鼠心室间隔缺损的发生，而ETS-1在内皮细胞中的缺失不会引起心脏发育异常。同时我们的细胞实验也证明了ETS-1的缺失会导致神经嵴细胞的迁移能力降低。我们对ETS-1在心脏神经嵴细胞和中作用的分子机制的研究发现，ETS-1通过直接调控下游基因Sox10的表达来调控神经嵴细胞和心室间隔的发育。. 我们在研究中还发现：1）ETS-1在肾脏发育过程中也发挥了重要的作用。2）对ETS-1内皮细胞条件敲除小鼠Tie-2 Cre/ ETS-1f/f的研究也表明ETS-1在成鼠心血管内皮细胞的功能维持方面发挥了重要的作用。相关研究正在进一步开展中。. 我们基本按计划完成了本课题研究内容的所有工作，达到了我们的计划研究目标。本研究将加深我们对伴有室间隔缺损的先天性心脏病发病机制的理解，为早期诊断和治疗人类先天性心脏病提供理论依据。