脂肪细胞SETD2调控脂肪衰老及其促进心血管疾病发生的机制研究

Adipose tissue dysfunction caused by adipose tissue senescence is an important contributing factor to cardiovascular diseases, but the underline mechanism of regulation of adipose tissue senescence is not yet clear. Recent studies have shown that histone methylation participates in the regulation of aging processes in a variety of cells and tissues. In our earlier stage of this study, we found that the down-regulation of histone methyltransferase SETD2 in adipocytes was closely related to the process of adipose tissue senescence. Adipocyte-specific SETD2 knockout mice exhibited a phenotype of premature adipose tissue senescence, and increased myocardial and aorta wall inflammation and fibrosis. Therefore, we hypothesize that the decrease of SETD2 expression in adipocytes by aging promotes the senescence process of adipocytes, causes metabolic and endocrine dysfunction of adipose tissue, and accelerates the cardiovascular diseases progression. In this project, we intends to 1) further clarify the role of down-regulation of adipocyte SETD2 in the process of adipose tissue senescence and cardiovascular disease; 2) clarify the epigenetic regulation mechanism of SETD2 in adipose tissue senescence; and 3) reveal the mechanism of adipose tissue senescence induced by down-regulation of SETD2 in aggravating cardiovascular disease progression. This study will further reveal the molecular mechanism of epigenetic regulating adipose tissue senescence, and provide theoretical basis and new therapeutic strategies for targeting adipose tissue to rescue adipose tissue senescence and intervene in cardiovascular diseases.

脂肪衰老引起的脂肪功能障碍是心血管疾病发生的重要促发因素，但脂肪衰老发生的调控机制尚不明确。研究表明，组蛋白甲基化参与调控了多种细胞和组织的衰老过程。我们在前期研究中发现，脂肪细胞内组蛋白甲基转移酶SETD2下调和脂肪衰老发生密切相关，脂肪细胞特异性SETD2敲除小鼠呈现脂肪过早衰老表型，且该小鼠心肌和血管炎症反应和纤维化增加。由此我们假设，年龄增长伴随的脂肪细胞SETD2表达降低导致了脂肪衰老发生，引起脂肪细胞代谢功能和内分泌功能紊乱，促进了心血管疾病的发生。本项目拟1）进一步明确脂肪细胞SETD2下调在脂肪衰老，以及心血管疾病发生过程中的作用；2）阐明SETD2对脂肪衰老过程的表观遗传调控机制；3）揭示SETD2下调导致的脂肪衰老促进心血管疾病发生的机制。本研究将进一步揭示表观遗传调控脂肪衰老的分子机制，为探索靶向脂肪组织延缓脂肪衰老并干预心血管疾病提供理论基础和新的治疗策略。

脂肪组织是一个具有复杂代谢和内分泌功能的重要器官，随着年龄的增长，机体脂肪组织重分布与功能退化是机体衰老导致心血管疾病发生的重要原因，但是其潜在作用方式和机制尚不明确。本项研究聚焦组蛋白甲基化参与脂肪组织衰老过程的分子机制，在前期研究发现组蛋白甲基转移酶SETD2下调和脂肪衰老发生密切相关的基础上，进一步明确了SETD2下调会促进脂肪组织的衰老。此外，我们构建了脂肪细胞特异性SETD2敲除小鼠（Ad-SETD2-CKO小鼠），对该小鼠的表型分析表明Ad-SETD2-CKO小鼠脂肪组织呈现以肥胖和炎症为代表特征的脂肪组织衰老表型，且该小鼠有脂肪肝的发生，而高脂饮食（HFD）会促进上述表型的进展。进一步研究表明，HFD+L-NAME饮食会导致Ad-SETD2-CKO小鼠心肌肥厚和纤维化，左心室舒张功能受损，而小鼠后肢急性缺血模型中，Ad-SETD2-CKO小鼠后肢侧枝循环形成被显著抑制，这都表明脂肪细胞SETD2引起的脂肪组织衰老促进了心血管疾病的发生。我们随后使用Ad-SETD2-CKO小鼠皮下脂肪组织ATAC-Seq和RNA-Seq测序联合分析，初步明确了脂肪细胞SETD2表达缺失导致脂肪组织功能紊乱促进心血管疾病发生的机制。我们已经基本完成了本项目预期研究计划，达成了预定研究目标。本项目将组蛋白甲基化修饰调控脂肪组织衰老过程与心血管疾病发生作为一个整体进行研究，极大丰富了衰老器官之间相互作用在老年性疾病发生过程中重要作用的理论内涵。无论对表观遗传调控脂肪衰老机制的深入认识，还是对将来开发通过干预老年人群脂肪功能来缓解或治疗心血管疾病的治疗手段都具有重要的指导意义。