TNF与IL-17信号转导网络调控非可控炎症恶性转化的分子机理研究

Proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-17 (IL-17) play vital roles in regulation of inflammation, immune responses, host defense, cell survival and tumorigenesis. The pathophysiological functions of TNF are mediated by activation of its downstream effectors such as IKK, JNK and caspases. Previously, we uncovered that in addition to activation of NF-κB, IKK inactivates the pro-apoptotic BH3-only protein BAD to suppress TNF-induced apoptosis. IL-17 and TNF can synergistically induce downstream proinflammatory gene expression to amplify uncontrolled pathological inflammation. In this proposal, we plan to use biochemical, genetic and computational approaches to investigate the roles of TNF and IL-17 mediated signaling networks in inflammation-driven tumorigenesis. The successful completion of this study should provide a molecular basis for developing more selective and efficient therapeutics for the treatment of inflammation-driven tumorigenesis.

炎症性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-17（IL-17）等在宿主炎症反应、免疫应答、感染免疫、细胞增殖与存活及肿瘤发生发展中起着重要的调控作用。TNF通过激活其下游效应因子如蛋白激酶IKK、JNK和胱门蛋白水解酶来介导其生理病理功能。我们最近的研究揭示，除了激活NF-κB之外，IKK还需要抑制促凋亡蛋白BAD的活性，从而阻止TNF诱导的凋亡。IL-17和TNF一起能够协同诱导下游炎症性基因的表达，放大炎症性病理效应。本项目中，我们将利用生物化学、遗传学和生物信息学的方法，研究TNF、IL-17的信号转导网络在调控非可控性炎症恶性转化中的作用。本项目将为开发更具选择性和更为有效的针对非可控性炎症恶性转化的治疗方法提供分子基础。

炎症性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-17（IL-17）等在宿主炎症反应、免疫应答、感染免疫、细胞增殖与存活及肿瘤发生发展中起着重要的调控作用。TNF通过激活其下游效应因子如蛋白激酶IKK、JNK和胱门蛋白水解酶来介导其生理病理功能。我们最近的研究揭示，除了激活NF-κB之外，IKK还需要抑制促凋亡蛋白BAD的活性，从而阻止TNF诱导的凋亡。IL-17和TNF一起能够协同诱导下游炎症性基因的表达，放大炎症性病理效应。本项目中，我们利用生物化学、遗传学和生物信息学的方法，研究TNF、IL-17的信号转导网络在调控非可控性炎症恶性转化中的作用。首先发现，IKK信号通路使用Ⅱ型连贯性前馈环（cFFL2）通路抑制细胞凋亡，同时Ⅱ型连贯性前馈环（cFFL2）通路中对于BAD 促凋亡活性的抑制的通路和激活NF-κB抑制细胞凋亡的通路在IKK介导的细胞凋亡抑制中都起到了重要的作用。另外，TNF诱导的细胞凋亡中BAD介导了指数型的细胞凋亡动态模式，不同的TNF刺激的动力学模式会导致不同的细胞命运。其次， IL-17A和IL-17C在肠炎病理中发挥保护作用，但在肠癌病理中发挥促进作用。研究成果为肠炎及相关肠癌的治疗提供了的理论基础、潜在新靶标与策略。第三，我们提出的内源性网络理论发展成一个主流癌症理论，替代或超越目前流行但有很多困境的“癌症作为基因或基因组变异理论”。最后， IKKα/β和TBK1/IKKε相互活化的机制可能会为肿瘤的免疫治疗及抗肿瘤药物的研发提供新的切入点和方向。本项目将为开发更具选择性和更为有效的针对非可控性炎症恶性转化的治疗方法提供分子基础。