基于天然产物紫草宁及衍生物抑制三阴性乳腺癌增殖的药物设计、 筛选及机制研究

Currently, chemotherapy, endocrine and anti-HER2 therapies are widely used in the clinical treatment of breast cancer. Triple negative breast cancer (TNBC) lacks its corresponding receptors (ER, PgR and HER2 receptors), so it mainly uses natural drugs (such as paclitaxel) for chemotherapy, but its effect is limited. Therefore, based on the applicant's preliminary work, this study intends to modify the molecular structure of the natural plant product-shikonin, to obtain the targeted Tubb3 inhibiting TNBC proliferation activity of small molecule compounds by chemically synthesizing shikonin derivatives, and explore its anti-cancer effect and possible mechanism of action, in order to further expand the source natural plant product of novel drug candidates for the treatment of TNBC, lay a solid foundation.

乳腺癌临床治疗目前多采用化疗、内分泌和抗HER2方法。三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏其相应的受体（ER、PgR和HER2受体），临床上主要以天然药物（如紫杉醇）为药物进行化疗，但其作用效果有限。为此，本研究以申请者前期工作为基础，拟从改造植物天然产物-紫草宁的分子结构改构出发，通过化学合成紫草宁的衍生物，从中筛选获得靶向Tubb3抑制TNBC增殖活性的最优小分子化合物，并探索其抗癌效果及其可能的作用机理，以便为进一步拓展植物天然产物源的新颖候选药物用于治疗TNBC，打下坚实的基础。

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是一种侵袭性恶性肿瘤，预后差，缺乏特异性治疗靶点，迫切需要新的靶向化疗药物。β-微管蛋白III型(Tubb3)是与癌症进展相关的预后因素。几种特定的Tubb3抑制剂已被证明在前列腺癌和肺癌中具有强大的抗癌活性，但在TNBC中显示出有限的临床效果。紫草素是紫草的主要活性成分之一，具有多种生物活性。在此，我们筛选了300个紫草素抗TNBC类似物，并鉴定出一个新的小分子PMMB276，可以抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，并在G2/M期阻滞细胞周期，表明紫草素可能在TNBC中具有抑瘤作用。蛋白质组学和生物活性研究确定Tubb3是PMMB276的靶点。同时，PMMB276与Tubb3结合，通过诱导微管解聚调控微管动力学。此外，在实验性转移小鼠模型中，抑制Tubb3或PMMB276抑制Tubb3可降低乳腺癌的生长，这揭示了Tubb3在TNBC进展中的重要作用。我们的研究结果支持PMMB276在TNBC中作为肿瘤抑制因子的效用，通过抑制Tubb3的活性来抑制细胞生长。