三阴性乳腺癌药物靶点的发掘

Breast cancer is one of the most lethal and prevalent malignant diseases in women. Our previous work identified several new genes involved in breast cancer progression and drug resistance (Nature Cell Biology, 2014; Nature Communications, 2014). Tumor cells associated with drug resistance are likely to give rise to local recurrence and distant metastatic relapse. Established evidence demonstrated that the most malignant triple-negative breast cancers (TNBC) metastasize into lung, brain, bone and so on, which leads to most of deaths. Moreover, there is no effective treatment strategy due to lack of drug targets. Therefore, identifying the new drug targets is urgent and beneficial to TNBC. Our recent study identifies a deubiquitinase, ZRANB1, depletion of ZRANB1 specifically inhibits TNBC growth. Based on those findings, we will further uncover the detailed mechanisms by which ZRANB1 regulates TNBC tumor recurrence and distant metastasis by using CRISPR knockout systems combining with tumor mouse models. We will also analyze the correlation between ZRANB1 expression and breast cancer prognosis. Moreover, we will identify the specific small molecular inhibitors to block ZRANB1 activity through high-throughput screening. Overall, this study may identify a novel anticancer target and illuminate a new therapeutic strategy for TNBC.

乳腺癌是威胁女性健康的最主要因素之一。我们前期的工作发现若干基因调控乳腺癌发生及药物耐受（Nature Cell Biology, 2014; Nature Communications, 2014）。由于药物耐受性的产生，乳腺癌患者在治疗后出现原位复发及器官转移。已有的证据表明三阴性乳腺癌广泛转移到肺、脑、骨等器官，严重危害女性的健康。由于缺乏合适的药物靶点，目前尚无有效的治疗手段。我们近期的工作发现一个去泛素化酶ZRANB1，干涉其表达特异性抑制三阴性乳腺癌的生长。基于以上线索，本项目拟利用CRISPR技术进行基因敲除，并结合疾病动物模型，深入研究其对三阴性乳腺癌生长及转移的影响和调控机理。同时，结合临床样本分析其与三阴性乳腺癌预后的相关性。不仅如此，该研究还将通过筛选小分子化合物库寻找能够抑制该酶活性的特异性抑制剂。本项目的深入实施可能为三阴性乳腺癌患者的治疗提供全新的靶点和策略。

目前肿瘤已经成为威胁人类健康长寿的最主要因素之一。由于药物耐受性的产生，很多肿瘤患者即使在治疗后出现一定的缓解，但经过一段时间，肿瘤还会在原位复发甚至出现远端器官转移。已有的证据表明三阴性乳腺癌广泛转移到肺、脑、骨等器官，严重危害女性的健康。由于缺乏合适的药物靶点，目前尚无有效的治疗手段。在本项目的支持下，我们发现一个去泛素化酶ZRANB1，其可以通过去泛素化进而稳定EZH2的表达。干涉其表达特异性抑制三阴性乳腺癌的体内外生长。同时，结合临床样本分析发现ZRANB1表达水平与三阴性乳腺癌预后呈明显的负相关性。不仅如此，我们还发现ZRANB1参与了肿瘤细胞铁死亡耐受的调控。通过与铁死亡关键蛋白SLC7A11的相互作用，ZRANB1作为其E3泛素连接酶，促进SLC7A11发生泛素化降解，进而抑制GSH的合成，增强IKE和胱氨酸缺乏诱导的细胞铁死亡。在另一项关于三阴性乳腺癌耐药的研究中，我们发现了CHFR是ZEB1的E3泛素连接酶，为解决ZEB1引起耐药性的问题提供了新的思路。同时发现TSA可以诱导CHFR表达，与化疗药联用能够抑制TNBC的耐药性。综上，本研究不仅发现EZH2、 SLC7A11以及ZEB1等重要蛋白质的泛素化E3连接酶和去泛素化酶，具有重要的科学价值，还鉴定出若干肿瘤的新药物靶点，对调控这些酶类的小分子化合物进行深入研究，可为未来开发相应药物提供理论基础。本项目的深入实施可能为肿瘤患者的治疗提供全新的方案和策略。