基于天然产物紫草素的抗肿瘤药物设计与研究

Malignant tumor is a major threat to human health. Design drugs based on some key enzymes related to tumor growth and energy metabolism is an important direction of today's tumor research. In this study, we focus on the tumor cells rapidly split proliferation and unique way of glucose metabolism to determine tubulin and pyruvate dehydrogenase complex kinase as targets. Thus we build drug molecule library based on the natural product shikonin and lipoic acid class listed anti-tumor medicine CPI-613 with the aid of computer aided drug design. Then we further evaluated the in vitro enzyme activity, cell viability, protein expression and anti-tumor activity in mice. Our aim is to explore the possibility of developing the new dual-target inhibitors as anti-tumor drug candidates. And this will provide effective strategies for clinical tumor treatment.

恶性肿瘤是人类健康的重大威胁。以一些与肿瘤生长增殖和能量代谢相关的细胞信号通路中关键酶作为靶点的药物设计是当今抗肿瘤研发的重要方向。本研究着眼于肿瘤细胞快速的分裂增殖和独特的糖代谢方式，以其中发挥关键作用的酶——微管蛋白和丙酮酸脱氢酶激酶为靶点，借助计算机辅助药物设计方法，将天然产物紫草素与硫辛酸类抗肿瘤上市药CPI-613模块拼接成双靶点药物，进行分子库构建。接着，对设计的药物进行体外酶活性、细胞活性、蛋白表达变化、小鼠体内抗肿瘤活性等研究，探索目标双靶点抑制剂开发成为抗肿瘤药物的可能性，为临床肿瘤治疗提供更有效的用药策略。

当前，恶性肿瘤仍是威胁人类公共健康的重大疾病，时刻受到全球研究者的广泛关注。能量代谢的重编程是癌细胞的标志，可助于癌细胞的生长、生存和转移。与正常细胞不同，在癌细胞中，葡萄糖的代谢从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。它们利用糖酵解获得更多的糖酵解中间体，比如乙酰CoA和NADPH，用于合成肿瘤细胞生长所需的大分子以及平衡氧化还原。事实上，癌细胞在代谢流上表现出一种平衡，以满足快速生长和增殖的高能量和生物合成需求，该过程由各种代谢蛋白和酶协调。因此，以肿瘤代谢为靶点是抗肿瘤药物开发的新途径。丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)是控制氧化磷酸化第一步反应的限速酶丙酮酸脱氢酶（PDH）的一种激酶，它在多种肿瘤中都处于异常高表达状态，与患者的生存和预后不良有关。在本项目的支持下，我们在紫草素结构基础上，针对该靶点进行药物设计，合成了一系列紫草素硫辛硫醚衍生物；通过体内外抗肿瘤（肺癌、结肠癌、乳腺癌）实验，从中筛选出两种高效低毒的小分子；并发现它们可通过抑制PDK1，同时激活丙酮酸激酶2 （PKM2），促进糖酵解中间体的分解代谢，以此达到有效的抑制肿瘤生长目的。另外，在药物设计中，我们发现用硫醚键替代酯键规避了紫草素对微管蛋白的靶向性，因而有效降低了其毒副作用。本项目的研究结果为基于天然紫草素开发靶向肿瘤糖代谢通路的抗肿瘤药物提供了新的思路。