海洋天然产物多样性评估及虚拟药物筛选模型研究

本项目在前期工作基础上，对已获得的海洋微生物菌种及其代谢产物进行信息化处理，搜索、调查全世界所报道的从海洋生物中发现的新化合物，及55年尺度内变化规律（1956年以来），评估海洋天然产物的多样性；充实并完善海洋生物及其代谢产物数据库，实现其中海洋生物的生物学信息、代谢产物的化学信息与生物学活性信息之间的关联和交互检索；通过集成式系统信息学分析，拟发现各种药理活性代谢产物结构特征及核心分子骨架规律，以利于潜在的药物先导化合物挖掘；针对海洋生物及其代谢产物数据库，开展基于受体生物大分子结构的虚拟筛选（SBVS）和基于配体小分子的虚拟筛选（LBVS）研究，并进行酶学测定和Biacore检测等生物学活性验证，相互印证，以期构建相关系数较高的海洋药物虚拟筛选模型，可望筛选到新的海洋药物活性先导化合物（或已知海洋化合物的新功能）。

巨大的海洋资源为药物研发提供了极其丰富的研究资源。一方面，本课题收集整合世界范围内海洋微生物菌种和海洋微生物代谢产物的相关信息，建立了一个涵盖生物学、化学和生物学活性三方面信息的海洋生物及其代谢产物数据库（Marine Organism Metabolite Data Center,简称MOMDC）。实现了信息共享，建立了一个交互涵盖生物、化学、药学的集成式、前瞻性、多入口、互联互动的资源信息平台，为已获得和将获得的海洋微生物资源提供一种保存、管理、共享新范式。并且完成了数据特征分析研究，从化合物总量波动、化合物种类与活性关系等方面，揭示了28年尺度（1985年2012年）内海洋天然产物的多样性及其变化规律。另一方面，通过集成式系统信息学分析，发现了一系列药理活性代谢产物结构特征及核心分子骨架规律，以利于潜在的药物先导化合物挖掘。本研究以阿尔茨海默病重要靶点BACE-1为靶标蛋白，建立了基于生物大分子β-分泌酶（BACE-1）的虚拟筛选对接软件测评系统，并应用该系统与对接软件Surflex从113,228化合物中，筛选出了两个具有较好活性BACE-1酶抑制活性的化合物。同时，本研究以慢性粒细胞白血病重要治疗靶点BCR-ABL酪氨酸激酶为靶标蛋白，以63个已知苯氨嘧啶衍生物作为候选化合物，应用比较分子力场（COMFA）和比较分子相似性指数（COMSIA）分析方法建立了一个具有良好拟合度的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的3D-QSAR模型（r2=0.886，RMSE=0.485，Q2=0.768，Pearson-R=0.88），并验证了63个苯氨嘧啶衍生物的构效关系，为设计与发现具潜在BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的先导化合物，提供了高通量及髙涵量筛选工具。此外，应用定量结构活性关系方法研究了25个Bostrycin衍生物的构效关系。针对本课题组前期从海洋微生物中分离鉴定出的抗肿瘤先导化合物SZ-685C，从sc-PDB数据库中反向搜寻与之相结合的蛋白晶体，并经活性验证明确其作用分子靶标为1磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1。