Th17/IL-17对调节性B淋巴细胞（Breg）分化和免疫抑制功能的影响及其在1型糖尿病中的作用

Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease which characterized by the destruction of insulin-producing β cells. Some studies have shown that Th17 and its cytokine interleukins 17 (IL - 17) play a pathogenic role in T1D, but regulatory B lymphocytes (Breg) mainly play a protective role in T1D. The immune imbalance between Th17/IL-17 and Breg and their interaction may be the important immunological mechanisms of T1D and have not been thoroughly explored. In our previous studies we found that T1D incidence was decreased in IL - 17 knockout NOD mice with increased number of Breg cells. It was supposed that Th17 / IL - 17 may affect Breg immune functions which participate in the development of T1D. So the aim of this study is to investigate how Th17 / IL - 17 influence Breg differentiation and its immune suppression in IL - 17 gene knockout, IL - 17 neutralization and IL-17 excessive secreting animal models as well as clinical studies in T1D patients. The finding of this study may give a new sight for T1D pathogenesis exploring and provide new strategy for T1D treatments.

1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）是一种以胰岛β细胞破坏为特征的器官特异性自身免疫性疾病。大量研究证实辅助性T淋巴细胞17（Th17）和其主要效应分子白细胞介素17（IL-17）以及调节性B淋巴细胞（Breg）的免疫失调都参与了T1D的免疫学发病机制，但两者之间是否存在相互作用及相关调节途径尚不明确。在我们的前期研究中发现在IL-17基因敲除非肥胖糖尿病（NOD）小鼠，T1D发病率降低的同时伴有Breg数量增多，结合抗IL-17单克隆抗体治疗可以延缓NOD小鼠T1D的发生，我们首次提出Th17/IL-17可能影响Breg的分化和免疫抑制功能从而参与T1D的发生发展。基于此，本研究分别针对IL-17基因敲除、IL-17被中和及过量分泌的动物模型及T1D患者样本，希冀探讨Th17/IL-17对Breg分化及免疫功能的影响，进一步揭示T1D的发病机制和获得新的防治策略。

1型糖尿病（T1D）是一种以胰岛β细胞破坏为特征的器官特异性自身免疫性疾病。大量研究证实辅助性T淋巴细胞17（Th17）和其主要效应分子白细胞介素17（IL-17）以及调节性B淋巴细胞（Breg）均参与了T1D的免疫学发病机制，但两者之间是否存在相互作用及相关调节途径尚不明确。所以本项目旨在揭示二者及之间的相互关系及其参与T1D的可能机制。我们首先利用IL-17敲除的NOD小鼠，发现IL-17缺失可降低NOD小鼠T1DM的发病率，增加胰腺引流淋巴结中B淋巴细胞向Breg的分化，并初步证实了Th17/IL-17与Breg失衡可能参与了T1D的发病机制。我们进一步利用STZ诱导的T1D小鼠模型以及临床研究发现，参与T1D发生发展的重要环境因素--肠道菌群可以调控Breg分化和功能，以及Breg/Treg与Th17的免疫平衡。此外，我们利用环状RNA（CircRNA）芯片对本项目收集的新诊断T1D及健康人血浆样本进行筛查，发现特定的CircRNAs可能是T1D预测及诊断的潜在标志物。并且，利用本项目收集的T1D生物样本结合本项目组已有的生物样本库，对T1D易合并的自身免疫性疾病（乳糜泻和自身免疫性甲状腺疾病）进行筛查。证实了相关自身抗体在T1D中的常规检测对乳糜泻以及自身免疫性甲状腺疾病的早期诊断和预防中具有重要价值。上述结果为T1D发病机制的阐明以及防治靶点的开发提供了新思路。