Jagged-1在Th17细胞分化中的作用及其机制

Th17为新发现的Th细胞亚群，在自身免疫性疾病等发生中起着十分重要的作用，其分化调控机制亟待阐明。基于已发现Jagged-1-Notch信号介导DCs指导CD4+初始T细胞向Treg分化，抑制T细胞产生IFN-γ, 却显著促进Th17的特征性因子IL-17 的生成，我们设想该信号通路在介导DCs维系Treg和Th17细胞分化平衡过程中发挥重要作用。故拟利用CD4+初始T细胞和DCs-CD4+初始T细胞共培养体系及EAE和皮肤移植模型，从信号分子、细胞因子、转录因子、细胞表型、细胞纳米结构、细胞功能及体内免疫应答切入，探明Jagged-1与Th17细胞分化的关联，它是如何介导DCs控制CD4+初始T细胞向Th17分化及与Treg、Th2和Th1细胞分化之间的平衡，从而维持机体内固有免疫应答与适应性免疫应答之间的平衡，为探明炎症、自身免疫性疾病的发生机制补充点滴新理论，为其防治提供新的靶点。

Th17细胞在炎症和某些自身免疫性疾病的发生中起着重要的作用。新近文献提示Notch信号的调节与Th17细胞的分化有关，但其调控机制尚未阐明。本研究试图探索Jagged-1-Notch信号在CD4+ T细胞向Th17细胞分化过程中的作用及其调控机制。结果表明：Jagged-1能明显增加Deltex-1、Hes-1 mRNA和蛋白的表达，Deltex-1-siRNA明显下调Deltex-1的表达，但不影响Hes-1的表达水平，而Hes-1-siRNA发挥相反的作用。Jagged-1能使CD4+ IL-17+ T 细胞百分比降低，Deltex-1-siRNA也能降低CD4+ IL-17+ T 细胞百分比，而Hes-1-siRNA却能导致CD4+ IL-17+ T 细胞百分比增加，Jagged-1的作用可被DAPT和抗Jagged-1抗体逆转。Jagged-1处理后CD4+ T 细胞内RORγt的mRNA和蛋白表达以及DNA结合活性均降低，以胞浆内分布为主，相反，Foxp3和GATA3的mRNA和蛋白表达以及DNA结合活性均增高，以胞核内分布居多，而T-bet的变化不明显；Deltex-1-siRNA处理后出现了与Jagged-1相似的作用。Jagged-1能明显降低CD4+ T细胞培养上清中IL-17A、IL-6、TNF-α和IFN-γ的水平，却导致 IL-10和TGF-β1的水平显著增高；而Deltex-1-siRNA能明显降低IL-17A、IL-6、TNF-α、TGF-β1和IFN-γ的水平，相反，IL-10的水平显著增高。Jagged-1介导DCs指导分化的CD4+ T细胞能诱导小鼠获得供体抗原特异性的免疫耐受，明显延长皮肤移植物存活时间。这些结果提示Jagged-1-Hes-1信号的活化能抑制CD4+ T 细胞向Th17细胞偏离，而Jagged-1-Deltex-1信号的活化却能诱导CD4+ T 细胞向Th17细胞分化, Hes-1 和Deltex-1可能是发挥调节作用的关键分子。