Th17细胞在A型链球菌免疫保护中的作用及其优势分化机理

A型链球菌是引起感染性疾病种类最多的细菌，然而A链菌的免疫机制不清楚，严重阻碍了链球菌疫苗的研制进程。亟待免疫机理研究的突破。我们首次证明A型链球菌通过诱导细胞因子可指导Th17的定向分化，并导致有效的免疫保护。本项目将从细菌和宿主细胞的双方深化研究Th17介导的免疫保护机理，设以下两个课题。课题一证实Th17在A型链球菌的免疫保护中通过强化吞噬细胞的功能发挥抗感染作用，并可能对不同血清型的A链菌提供保护。课题二研究A型链球菌引起Th17细胞活化的主要细菌成分和机制。通过对A型链球菌相关分子 → Toll样受体 → 促Th17分化因子 → Th17路径可能性的分析，确定A型链球菌诱导Th17 分化的细菌成分和宿主Th17反应的分子和信号机制。为构建A型链球菌疫苗，定向诱导针对病原菌保护的T细胞亚类提供理论基础和应用前景；也为控制和治疗A型链球菌相关的自身免疫性疾病提供依据和新靶标。

A型链球菌(Streptococcus pyogenes, GAS)有多种血清型，造成各种皮肤粘膜和深层组织的感染。交叉免疫反应能提供对不同血清型感染的保护。 然而，GAS血清型非依赖的免疫保护机制不明。我们的研究表明用GAS的胞内保守蛋白分选酶A (Sortase A，SrtA) 经鼻吸入免疫小鼠能够显著降低不同血清型的GAS在鼻相关淋巴组织（nasopharyngeal-Associated lymphoid tissue, NALT）。免疫后NALT中的CD4+ IL-17A+ T细胞显著增加；用抗IL-17抗体中和IL-17的SrtA免疫小鼠对GAS的清除能力明显下降。此外，免疫后SrtA-特异性的血清IgG和粘膜分泌性IgA（sIgA）抗体显著增高。为明确抗体在GAS免疫保护中的作用，检测了SrtA免疫后B细胞缺失小鼠对GAS的清除能力。结果显示清除GAS的能力在B细胞缺失小鼠和野生型小鼠中相似，表明SrtA免疫所提供的交叉免疫保护不依赖于抗体而依赖于Th17细胞。此外，发现SrtA免疫后小鼠有效清除GAS与中性粒细胞迅速迁入NALT有关。这些结果显示粘膜免疫SrtA可获得对不同血清型A型链球菌的保护，此种保护效应由活化的Th17细胞提供，Th17细胞通过分泌IL-17导致中性粒细胞的快速迁移，发挥清除细菌的作用， 并提示有效促进中性粒细胞的活化在抗GAS感染中有重要作用。进一步的研究还发现添加免疫GAS的另一保守表面抗原SCPA（补体C5a水解酶）能诱导中和性抗体，与SrtA诱导的Th17共同作用，进一步增强了中性粒细胞的活化，导致明显优于单用SrtA免疫的保护效果。