Calpain/Calpastatin基因在原发性高血压微量白蛋白尿发生中作用的遗传学前瞻性研究及功能分析

高血压患者发生肾功能损伤，其心脑血管事件的发生率将显著升高。微量白蛋白尿不仅可以反映内皮功能，还可以早期提示肾功能损伤，已被视为高血压患者危险程度分级的重要指标。因此，研究高血压患者微量白蛋白尿发生的易感因素并阐明其发生机制，对早期发现肾功能损伤，降低心脑血管事件发生率有重要意义。Calpain-10(CAPN10)/ Calpastatin(CAST)与高血压、糖尿病的发生密切相关，但是目前未见该基因与高血压微量白蛋白尿相关性的报道。本研究在前期横断面研究的基础上，开展前瞻性研究，观察基因多态性、糖耐量、血脂等因素与原发性高血压患者微量白蛋白尿发生以及尿白蛋白变化的关系。并通过功能学实验，研究遗传学所发现的阳性位点对于基因表达以及肾小球内皮细胞凋亡的影响，以阐明原发性高血压患者发生微量白蛋白尿的具体发生机制。

高血压患者发生肾功能损伤，其心脑血管事件的发生率将显著升高，微量白蛋白尿不仅可以反映内皮功能还可以早期提示肾功能损伤，已被视为高血压患者危险程度分级的重要指标。因此，研究高血压患者微量白蛋白尿发生的易感因素并阐明其发生机制，对早期发现肾功能损伤，降低心脑血管事件发生率有重要意义。Calpain-10(CAPN10)/Calpastatin(CAST)与高血压、糖尿病的发生密切相关。通过对600例患者三年的随访研究，我们发现处于尿白蛋白正常范围的高血压患者发生尿微量白蛋白的比例为10%。 发生尿微量白蛋白的患者，其基线腰围，收缩压，舒张压，空腹血糖，餐后两小时血糖以及尿酸均显著高于随访后尿白蛋白仍正常的高血压患者。尽管并未发现CAPN10和CAST基因多态性与高血压患者发生尿微量白蛋白相关。但是我们发现内向整流钾通道亚家族J第11成员基因（potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J，member 11，KCNJ11）的rs5219（E23K）位点与高血压患者发生尿微量白蛋白相关。I型胶原受体基因（Collagen type I receptor，CD36）的rs1527483和rs1049673位点与高血压患者的血糖调节受损（IGR）及糖尿病（DM）相关，以及脂联素（adipoectin，ADIPOQ）基因的rs2241766（G15G）位点与高血压患者发生尿微量白蛋白相关。另外，在300例高血压患者的GWAS研究中，共发现54个P值小于5*10-5的位点与尿微量白蛋白的含量相关，其中位于14号染色体的rs7147394与尿微量白蛋白的关系最为密切，P值为5.36E-09。