过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）在抑郁症病理生理过程中的作用及其机制研究

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are a group of transcription factors that are involved in cell development and metabolism. PPARs has three subtypes, in which PPARα is widely expressed in hippocampus, and able to enhance the physiological function of cAMP response element binding protein (CREB) by combining it directly. It is known that the pathophysiology of depression, a kind of neuropsychiatric disease, is closely correlated with hippocampal CREB. It is also supposed that all the compounds/means that could enhance hippocampal CREB function have potential antidepressant effects, so we assumed that PPARα may be involved in the pathophysiology of depression and also a potential target for antidepressants. By now, there are no reports on the role of hippocampal PPARα in the pathophysiology of depression. Besides, our preliminary data showed that the hippocampal PPARα expression of depression model mice is indeed decreased compared to wild-type mice, and activation of hippocampal PPARα could produce antidepressant effects, while inhibition of hippocampal PPARα showed pro-depressant effects. Based on these evidences, we are going to use various methods, including western blot, co-immunoprecipitation, immunofluorescence, golgi-staining, lentiviral-gene interference and different depression models, to explore the role of PPARα in the pathophysiology of depression.

过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）是一组具有具有调控细胞发育与新陈代谢等功能的核受体蛋白，含3种亚型；其中PPARα在海马区有高量表达，能够与环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）直接结合并促进其功能发挥及其下游产物表达。已知抑郁症，一种神经精神疾病，其病理机制与海马CREB高度相关，一切能够增强海马CREB功能的药物或手段都具有潜在的抗抑郁作用，因此我们推测PPARα可能是一个潜在的抑郁症靶点并参与抑郁症的病理生理过程；且目前尚无任何研究抑郁症与海马PPARα的关系的报道。我们的前期实验结果也表明抑郁症的确降低海马PPARα表达，并且激动PPARα蛋白能够显示抗抑郁作用，而抑制PPARα则显示促抑郁样效应。在此基础上，本课题将综合运用western blot、免疫共沉淀、组织免疫荧光、高尔基银染、腺病毒基因干预和各种抑郁行为学模型等技术，研究海马PPARα与抑郁症病理机制之间的关系。

过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）是一种具有调控细胞发育与新陈代谢等功能的核受体蛋白，在海马区有高量表达，且能够与环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）直接结合并促进其功能发挥及其下游产物表达。已知抑郁症，一种神经精神疾病，其病理机制与海马CREB高度相关，一切能够增强海马CREB功能的药物或手段都具有潜在的抗抑郁作用，因此我们推测PPARα可能是一个潜在的抑郁症靶点并参与抑郁症的病理生理过程。本课题综合运用western blot、组织免疫荧光、腺相关病毒基因干预以及各种行为学方法，从以下四个方面来研究海马PPARα与抑郁症病理机制之间的关系：1，抑郁症对海马PPARα的表达与功能的影响；2，海马PPARα能否调控抑郁症行为学表现及其相关分子病理变化；3，海马PPARα介导抑郁症发生的具体分子机制；4，海马PPARα是否介导氟西汀（当前临床抗抑郁药物）的药理作用机制。. 我们的研究结果发现：1，慢性社会挫败应激（CSDS）显著减少中枢海马区PPARα的蛋白与mRNA水平表达，而对前额皮层、下丘脑、杏仁核、伏隔核以及腹侧被盖区的PPARα无影响。2，慢性应激也明显减少海马内PPARα与CREB基因启动子的结合水平。3，AAV基因过表达海马PPARα显著逆转CSDS应激引起的诸多抑郁样行为、海马PPARα与BDNF表达降低、海马PPARα-CREB结合水平减少以及Neurogenesis损伤；相反，AAV基因沉默海马PPARα则诱发这些抑郁样症状。4，临床抗抑郁药氟西汀也能明显逆转CSDS应激引发的海马PPARα表达降低与PPARα-CREB结合水平减少；海马PPARα基因沉默、PPARα敲除以及PPARα拮抗剂的给予都明显阻断了氟西汀的抗抑郁效应。5，菲诺贝特与吉非贝齐这两种PPARα激动剂药物都显著逆转CSDS应激引起的诸多抑郁样行为、海马BDNF信号通路水平降低以及Neurogenesis损伤；且这些效应乃是通过促进BDNF系统所致。. 该项目的科学意义在于阐明了海马PPARα在抑郁症病理过程中的作用，找到一个新型抗抑郁靶点，同时发现了菲诺贝特与吉非贝齐两个抗抑郁先导药物。