蛋白质柔性对接计算机模拟方法研究

蛋白质对接是新药发现的必需重要先导步骤，用生化实验方法发现蛋白质相互作用和对接是艰巨的任务。用计算机模拟柔性对接，不但能够替代实验方法发现蛋白质对接复合物的空间结构，而且还能够指导生化实验方法设计出新的复合物；被看作是一种独立于传统生化实验方法的"in silico实验"方法。.基于天然蛋白质结构处于自由能最小的假设，又因为现有多种类能量函数既有用又不完全准确，可以把柔性对接问题转化为多目标优化问题。通过并行交互多种启发式搜索方法、且各搜索并行体独立应用不同的能量函数，以及机器学习方法识别和建模对接中柔性区域，可以更加高效地探索和挑选蛋白质对接而成的低能量对接体。.既融合并行不同种类搜索策略来解决一类对接问题，又把对接问题多种解决方案融合到并行搜索的计算平台上，从而展现所有现有方法未现的自然态对接行为，为药物发现等后继战略应用提供关键支持。

蛋白质复合物在生物体内起到信号传导、物质传输等生理功能。蛋白质对接过程中常发生局部结构变化，所以预测复合物结构时柔性处理非常困难。采用计算机模拟柔性对接的方法，不仅可以代替传统高代价的生化实验方法，而且可以指导设计出新的复合物结构。本项目就是研究如何利用计算手段模拟蛋白质对接过程中柔性区域的相互作用。.蛋白质复合物界面一般都会存在着一定量的水分子。将受体柔性纳入含水对接过程中，考虑界面水分子和受体柔性同时作用于蛋白质配体对接过程，提出了基于RosettaLigand的SWRosettaLigand协议，以实现含水的对接算法。.对于域组装为特征的大型蛋白质分子，如GPCR七个α跨膜螺旋的结构特点，建立基于结构的拓扑模型。利用该模型形成了四阶段的结构优化方法，并引入基于结构拓扑的约束与能量项，有效地缩小样本空间，准确预测GPCR跨膜螺旋的三维结构。.在柔性区域的识别方面，提出了一种通用的计算方法自动识别柔性铰链和柔性环，这样在柔性对接中自动识别柔性区域。在柔性区域的建模方面，提出了一种侧链建模方法pacoPacker，采用基于共享信息素矩阵的蚁群优化策略进行侧链建模，联合不同的能量函数生成能量最低的蛋白质侧链结构。在对接算法的设计和实现中，提出了基于pose共享的并行构象搜索算法，充分发挥了并行计算的优势。