情感和记忆调控的抑制性神经环路机制

脑疾病多以神经环路异常以及情感和记忆障碍为特征。抑制性神经环路因其对脑发育、脑认知以及情感和记忆相关脑疾病发挥极其重要的作用而成为当前神经科学最活跃的焦点方向之一。本项目运用电生理学、生化与分子生物学、转基因、疾病动物模型和行为学等多学科综合手段，在申请人等前期研究发现γ-氨基丁酸过高小鼠疑似"精神分裂症"情感和记忆障碍表型的基础上，围绕抑制性神经环路这一核心科学问题，研究情感和记忆及其相关疾病的细胞与分子机制。预期研究结果可为理解情感和记忆的生物学基础提供新思路, 是理解大脑认知功能神经机制的关键。这些研究也是指导开展临床神经科学研究和转化医学研究的前提和基础，可望为提高认知障碍相关神经精神疾病的诊断治疗水平、促进患者功能康复和减少神经精神药物对情感和记忆的副作用等提供科学支撑和药理依据，符合我国社会发展和人口健康的战略性需求。

本项目致力于抑制性神经环路与情感和记忆及其相关疾病的关系研究，围绕抑制性神经环路异常引起的情感记忆缺陷动物模型、抑制性递质受体功能与调控的分子细胞生物学机制以及抑制性受体新配体的发现与新功能研究等科学问题，采用经典和条件性基因敲除、急性病毒载体基因干预、脑区定点注射和行为学分析等在体操作手段，并结合电生理学、生物化学和分子细胞生物学等离体操作手段，开展系统深入的纵深研究，取得了阶段性重要进展。围绕抑制性神经环路异常引起的情感和记忆障碍动物模型的鉴定及机制研究，本项目研究发现，GABA转运体主要亚型GAT1的基因敲除小鼠表现出高运动性、对精神性药物敏感性提高、异常社会行为、降低的前脉冲抑制和潜伏抑制等注意功能以及工作记忆的降低等阳性、阴性和认知症状等精神分裂症类似的行为学表型；机制分析表明，GAT1基因缺陷小鼠前额叶皮层紧张性抑制增高、纹状体兴奋性突触发育异常等分别介导了上述行为症状。围绕抑制性神经递质受体修饰与功能调控的分子与细胞机制研究，本项目研究发现了兴奋-抑制性受体稳态平衡调控的新机制，海藻酸型谷氨酸受体激活后导致甘氨酸受体发生一种钙离子和PKC依赖的内吞过程，而且该过程受PKC蛋白 SUMO化水平的调节，这种新型膜受体转运的调节方式可能构成情感和记忆行为调控的新靶点。围绕抑制性神经递质受体的新配体发现及其功能研究，本项目先后发现了天然化合物细辛醚、莪术醇、甲基丁香酚是GABA(A)受体的新型协同配体，小分子2-胍基-4-甲基喹唑啉是GABA(A)受体的新型抑制性配体，莪术醇是甘氨酸受体的新型抑制性配体。本项目还拓展了病理性记忆调控的突触可塑性与离子通道机制研究，也取得了不错的进展。本项目在Nature Communications，eLife，Cell Reports，Cell Death & Differentiation，The Journal of Neuroscience等国际知名杂志上发表SCI论文21篇；培养博士后4人、博士研究生毕业10人，硕士研究生毕业2人，并以联合培养的方式为国内兄弟单位培养研究生毕业3人；培养项目成员及中青年教师获各类资助奖励10项目；参与组织国内外学术交流会议6场，接待学术来访交流18场，项目成员参与国内外学术会议20场，圆满完成预期目标。