维生素D缺乏影响妊娠糖尿病发生风险的新孟德尔随机化研究

Whether there is a causal association between VD deficiency and risk of GDM remains unclear. Mendelian randomization becomes a robust causal interference method because of its “natural” randomized controlled trial characteristic. In this study, we will use the new Mendelian randomization analyses and conduct a prospective study based on our ongoing Ma’anshang birth cohort study: (1) We first conduct a cohort study to construct a genetic risk score influencing individual vitamin D level as an instrument variable (IV) and calculate its effect size β1 on VD level; (2) We use 1:4 nested case-control studies to explore the associations between VD level and risk of GDM and IV and risk of GDM to get the effect size (β2) of VD level on risk of GDM and the effect size (βOB) of IV on risk of GDM; (3)We calculate the expected effect size βE (βE = β1×β2) of IV on risk of GDM and compare it with the observed effect size βOB to see if there is difference. Our study aims to exclude confounding and reverse causation existing in the traditional observational epidemiologic study to answer this scientific question: whether VD deficiency is causally associated with an increased risk of GDM. This study will provide scientific evidence on whether vitamin D supplement can be a potential intervention to prevent GDM.

维生素D（VD）缺乏与妊娠糖尿病（GDM）发病风险的因果关联仍无确切结论。孟德尔随机化由于其“自然”随机对照实验的特性，成为病因推断的可靠方法。本研究基于我们正在开展的马鞍山优生优育队列，应用改良孟德尔随机化方法：（1）进行队列研究，构建影响个体VD水平遗传风险评分作为工具变量，并通过关联分析获得其对VD水平影响效应值β1；（2）以1:4的巢式病例对照研究设计，开展VD水平与GDM、工具变量与GDM风险的关联分析，获得VD水平对GDM风险的效应值β2和工具变量对GDM风险的效应值βOB；（3）计算工具变量对GDM风险的期望效应值βE =β1×β2；并比较观察效应值βOB与期望效应值βE间是否存在差异。上述设计排除了传统的观察性研究中混杂、反向因果关联等内生性问题，从而揭示VD缺乏与GDM发病风险是否存在真实因果关联这一科学问题，进而回答能否将补充VD作为预防GDM的有效干预手段。

妊娠糖尿病（GDM）与维生素D（VD）缺乏都是重要的公共卫生问题。而两者之间是否存在真实的关联一直是学界争论的热点问题，对于回答能否将补充VD作为预防GDM的有效干预手段至关重要。本研究利用孟德尔随机化的“自然”随机对照实验的特性，基于项目组前期开展的马鞍山优生优育队列，开展VD缺乏与GDM发生风险的孟德尔随机化研究，以排除传统的观察性研究中混杂、反向因果关联等内生性问题，回答VD缺乏与GDM发病风险是否存在真实因果关联这一科学问题。研究结果显示，妊娠期糖尿病与非妊娠糖尿病中孕早期血清维生素D浓度没有显著差异，孕早期的维生素D血清浓度与妊娠糖尿病的发生风险无显著关联：以维生素D水平正常相比，在多重因素校正后，维生素D不足与缺乏并不增加妊娠糖尿病的发生风险，OR值分别为0.86 (0.59~1.25)与0.76 (0.54~1.07)。其中以受孕季节为最大的混杂因素，受孕季节独立于其他因素，与妊娠糖尿病的发生风险相关联，与受孕季节春夏相比，秋冬季节受孕会降低妊娠糖尿病的发生风险。进一步孟德尔随机化分析显示， rs2282679位点基因型与维生素D水平显著相关，所以将rs2282679位点选作工具变量。rs2282679-GG基因型对维生素D水平影响的效应值β1 = -3.34，SE = 1.31；rs2282679-GG基因型对妊娠糖尿病发生风险的效应值β2 = 0.07，SE = 0.30；维生素D水平影响妊娠糖尿病发生风险的效应值βOB = 0.01，SE = 0.01；用t检验比较维生素D对妊娠糖尿病发生风险的期望效应值（β1β2）与观察效应值（βOB）之间是否存在差异，经t检验，P < 0.001，表明观察性研究获得的维生素D水平对妊娠糖尿病的发生风险的关联估计中存在混杂偏倚。本研究所获得的结论为孕早期维生素D水平与妊娠糖尿病的发生风险不存在显著的因果关联。