红肉与其代谢酶基因的交互作用影响三阴性乳腺癌发病风险的新孟德尔随机化研究

With the worst clinical prognosis, triple negative breast cancer (TNBC) remains a formidable challenge for breast cancer primary prevention, mainly due to the lack of known risk factors. Our recent pilot study indicated that red meat intake and meat-derived carcinogens such as heterocyclic amines might be strongly associated with the risk of TNBC, leading to our hypotheses that red meat could play a causal role in the risk of TNBC. The proposed project will first examine the association between red meat intake and the risk of TNBC in a case - control study. We then evaluate multiple functional single nucleotide polymorphisms (SNPs) of exogenous metabolic genes and investigate the gene - red meat interactions in TNBC risk. Finally, a novel Mendelian randomization analysis, which was developed by the applicant, will be conducted to clarify the causal role of red meat intake and meat -derived carcinogens in the risk of TNBC. This study is expected to discover diet-related risk factors for TNBC, and gain new insights into the TNBC carcinogenesis. Thus helps to provide effective primary prevention and control measures and strategies for TNBC, the most deadly breast cancer.

三阴性乳腺癌（TNBC)是乳腺癌治疗的难点, 其危险因素不明，目前尚无预防措施。申请人研究发现红肉摄入与乳腺癌发病相关联, 探索性分析提示红肉摄入可能与TNBC的发病更加密切相关。TNBC来源于DNA修复功能障碍的正常乳腺细胞，这些乳腺细胞可能对红肉及其致癌物更加敏感而容易癌变。申请人由此提出红肉及其肉源性致癌物（如杂环胺）是TNBC发病的强危险因素的假说。本项目拟采用病例-对照研究设计，先分析红肉与TNBC发病风险的关联, 再检测红肉致癌物代谢通路基因的功能性单核苷酸多态性, 然后分别采用申请人提出的基因环境交互作用及孟德尔随机化分析新策略进行机制探讨和病因推断(Am J Clin Nutr 2012, 96:1119-28), 以验证红肉与TNBC发生的因果关系。项目成果将有助于明确TNBC的膳食危险因素, 阐释导致其发病的代谢通路机制, 为TNBC的一级预防提供策略和科学依据。

在乳腺癌的不同亚组中，三阴性乳腺癌（TNBC）由于没有很好地治疗靶点，是乳腺癌治疗的难点, 其危险因素不明，目前尚无预防措施。本项目首先采用病例-对照研究设计思路分析出红肉与TNBC发病风险的关联，后检测红肉致癌物代谢通路基因的功能性单核苷酸多态性，然后分别采用申请人提出的基因环境交互作用的模型及孟德尔随机化分析方法的新策略进行机制探讨和病因推断。研究结果显示红肉摄入的总量与乳腺癌的发病具有很强关联性；不同分子病理亚型的乳腺癌发病的危险因子有所不同；红肉与不同的受体状态的乳腺癌亚型中的关联不同。研究初步确立了候选代谢基因（位点）包括激活代谢酶基因、解毒代谢基因等30个与代谢相关的基因的功能性单核苷酸多态性（SNP）与三阴性乳腺癌（TNBC）发病的关联。该项目的研究成果将有助于明确TNBC 的膳食危险因素, 阐释导致其发病的代谢通路机制,为制订TNBC 的一级预防策略提供科学依据。课题组成员之间密切合作，优势互补，发表了多篇研究论文，完成了预定的科学目标，并为后期更深层次了解癌症发生发展的分子机制，推动癌症预防和诊治的转化医学研究，为肿瘤早期、有效和特异性诊治提供了良好基础。