SIRT2调控碱基切除修复的分子机制研究

The pathogenesis of Sporadic Alzheimer’s disease (AD) remains unknown. Most researches focus on the β-amyloid (amyloid-β, Aβ) and tau phosphorylation. Histone acetylation is a new direction for further research. However, the molecular mechanisms of SIRT2 in AD is not clear. Base excision repair (BER) pathway plays an important role in AD. BER repair DNA damage caused by oxidative stress. In AD mouse model using Bioinformatics method analysis sirtuin family, it shows SIRT2 relate with BER. What's more, our study found that overexpression SIRT2 can enhance BER efficiency, SIRT2 knocking down can cause BER efficiency decreasing, and besides, SIRT2 influence BER activity through OGG1. In our project, we will employ a new efficient tool to detect BER capacity and aim to find out the molecular mechanisms of SIRT2 in BER. This project will provide a new insight for understanding the function of BER pathway, and also an inspiration significance for the AD treatment in the future.

散发性阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的发病机制目前尚不明确，既往研究主要集中在β淀粉样蛋白和tau蛋白异常磷酸化。组蛋白乙酰化是近来AD机制研究的新方向，但具有去乙酰化作用的SIRT2在AD中的分子机制尚不明晰。碱基切除修复（Base Excision Repair，BER）特异性缺失会导致神经元的功能障碍，BER通路与AD的发生密切相关。生物信息学分析提示小鼠AD模型中SIRT2与BER通路关系密切。前期课题组预试验发现过表达SIRT2提高BER修复效率，敲降SIRT2降低BER修复效率，且SIRT2通过OGG1影响BER通路活性。据此本课题将利用高效BER修复效率检测工具，研究SIRT2参与调控BER通路的分子机制，进而为理解BER修复通路提供全新的突破方向，对开拓研究AD分子机制的新方向有重要意义，其研究结果可为寻找预防和治疗AD的靶点提供依据。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的发病机制目前尚不明确，既往研究主要集中在β淀粉样蛋白和tau蛋白异常磷酸化。组蛋白乙酰化是近来AD机制研究的新方向，但具有去乙酰化作用的SIRT2在AD中的分子机制尚不明晰。碱基切除修复(Base Excision Repair，BER)特异性缺失会导致神经元的功能障碍，BER通路与AD的发生密切相关。生物信息学分析提示小鼠AD模型中SIRT2与BER通路关系密切。本课题利用独创公认的高效BER修复效率检测工具发现了SIRT2与BER通路以下几方面的特性：A: SIRT2影响了细胞增殖和基因组稳定性; B: SIRT2参与了碱基切除修复; C: 实验证明SIRT2不募集到DNA损伤位点；D: SIRT2可以与BER通路中的重要蛋白OGG1相互作用并去乙酰化OGG1；E: SIRT2影响OGG1启动子的活性。结论：本研究结果为理解BER修复通路提供了全新的突破方向，对开拓研究AD等神经退行性疾病的分子机制具有重要意义，该结果为探索AD等神经退行性疾病的治疗靶点具有借鉴意义。