双重酸敏感多层阳离子胶束/RNA复合纳米粒的构建及其用于转移性乳腺癌分子靶向治疗的研究

Cancer metastasis is the main reason for cancer caused mortality. In this project, RNA-loaded dual pH-responsive and multi-layered cationic micelleplexes will be developed and employed for molecular targeted therapy of metastatic breast cancer. Firstly, a set of tri-block copolymers of poly(ethylene glycol)-block-poly(aminated glycidyl methacrylate)-block-poly(di-isopropyl amine ethyl methacrylate) (PEG-b-PAG-b-PDPA) with dual pH-sensitivity will be synthesized, then the copolymers will be used to self-assembly construct RNA and anti-cancer drug co-loaded multi-layered micelleplex nanoparticles. The efficacy of the micelleplex nanoparticles and molecular mechanism underlying for interfering target gene expression, inducing apoptosis, inhibiting cellular proliferation and migration will be systematically evaluated in various types of breast cancer cells. The ability of the micelleplex nanoparticles to inhibit tumor growth and metastasis in vivo will be evaluated in orthotopic transplantation nude mouse models of metastatic breast cancers. This project is innovative and promising. It will be of great significance to improve the international competitiveness and research level of China in the field of molecular targeted cancer therapy.

肿瘤转移是乳腺癌致死的主要原因之一，本项目拟构建具有双重酸敏感功能的多层阳离子胶束/RNA复合纳米粒，并将其用于转移性乳腺癌的分子靶向治疗。首先合成聚乙二醇-胺基化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-聚甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯(PEG-b-PAG-b-PDPA)三嵌段共聚物，构建同时包载RNA和化疗药物的多层复合纳米粒。复合纳米粒的PEG亲水外层可屏蔽部分正电荷提高纳米粒稳定性，PAG中间层在中性pH条件下显正电，用于结合RNA药物，PDPA疏水内核对内涵体酸环境敏感，用于包载小分子化疗药物。利用多种乳腺癌细胞模型系统评价复合纳米粒在细胞水平干扰靶向基因表达、诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和迁移的能力。利用转移性乳腺癌原位移植裸小鼠模型评价复合纳米粒抑制肿瘤生长和转移的能力，揭示其分子机制。本项目创新性强，如获资助，并顺利完成实施，将对提升我国在分子靶向癌症治疗领域的研究水平和国际竞争力起到重要作用。

肿瘤转移是乳腺癌致死的主要原因之一，本项目拟构建具有双重酸敏感功能的多层阳离子胶束/RNA复合纳米粒，并将其用于转移性乳腺癌的分子靶向治疗。受项目资助，我们筛选出具有优化结构性能的聚乙二醇-胺基化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-聚甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯(PEG-b-PAG-b-PDPA)三嵌段共聚物聚阳离子，确定了聚阳离子与其体内外siRNA递送效率间的构效关系；从分子水平证实NF-kB信号通路可以作为抑制肿瘤转移的关键靶点；实现NF-B通路介导的肿瘤免疫治疗和光动力协同增效，证实免疫逃逸是抑制光动力治疗效果的主要因素，阻断肿瘤免疫逃逸可以有效改善肿瘤光动力治疗效果。项目共发表标注论文13篇，其中影响因子> 8的论文9篇，包括ACS Nano, Nano Letters, Advanced Functional Materials, Theranostics和Biomaterials等权威期刊；申请中国发明专利7项，其中1项已获授权；项目负责人在国内外重要学术会议进行邀请或口头报告18次。项目负责人获得2016年度基金委“优青”项目资助，入选2015年度国家自然科学基金委创新研究群体，获得2017年度中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖，2015年度中国药学会科学技术奖一等奖（排名第四），2014年度中国药学会-中恒青年药剂学奖，2013年度赛诺菲-上海生科院优秀青年人才奖等多项学术奖励。发表科普文章一篇，介绍纳米药物研究的最新进展。项目执行期间共培养硕士研究生5名，博士研究生3名。指导的研究生三人获得研究生国家奖学金。超额完成项目规定的各项考核指标。本项目的研究成果有望对提升我国分子靶向癌症治疗领域的研究水平和国际竞争力起到一定推动作用。