多模态磁共振成像精确检测肥厚型心肌病心肌纤维化及其形成机制的实验研究

Sudden cardiac death and heart failure are the main causes of death in hypertrophic cardiomyopathy, and their major pathological basis is myocardial fibrosis. The present findings demonstrate that there may be relationship between microvascular dysfunction and myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. Now, how to quantify myocardial fibrosis precisely, and how to determine the relationship between myocardial fibrosis and myocardial microvascular dysfunction are the urgent problems. In this study， multi-model MRI will be used at 7.0 T MR scanner. T1mapping sequnece, myocardial first-pass perfusion imaging and myocardial delay enhancement will apply to diagnose and quantify myocardial fibrosis in transgenic mouse model of hypertrophic cardiomyopathy (TnT-R92Q)at different time ponits during myocardial hypertrophy course precisely ，and to determine the most accurate parameter of T1mapping assessing myocardial fibrosis.We also evaluate the relationship between myocardial fibrosis and cardiac function by myocardial cine. Meanwhile, low multi-b-value diffusion weighted imaging and PET were used to evaluate myocardial microvascular dysfunction, and investigate the correlation with myocardial fibrosis, and myocardial histopathology of mouse is considered as reference standard. We hope to quantify myocardial fibrosis precisely at early course, and to determine the relationship between myocardial microvascular dysfunction and myocardial fibrosis in order to provide cardiologists the novel therapy method of patients with hypertrophic cardiomyopathy.

猝死和心力衰竭是肥厚型心肌病最主要的死亡原因，其主要病理学基础是心肌纤维化。目前研究认为肥厚型心肌病心肌纤维化与心肌微血管功能障碍之间可能存在着关联。如何早期精确定量心肌纤维化程度，以及心肌纤维化与心肌微血管功能障碍是否存在关联是目前亟待解决的课题。本研究拟在7.0T MR扫描仪上采用多模态MRI中的T1mapping、心肌首过灌注及心肌延迟增强对转基因肥厚型心肌病小鼠模型（TnT-R92Q）在心肌肥厚形成过程中多个时间点的心肌纤维化进行评价，确定T1mapping检出心肌纤维化最准确的参数，并应用心脏电影评价其与心功能的关系，同时使用多低b值扩散加权成像和PET检测心肌肥厚形成过程中心肌微血管功能障碍，并与心肌纤维化进行相关对比研究，整个实验以小鼠心肌组织病理学为参考标准，以期早期精确定量检出心肌纤维化，并阐述肥厚型心肌病心肌纤维化及心肌微血管功能障碍的关系，为临床治疗HCM提供新思路。

肥厚型心肌病(HCM)是最常见的遗传性心肌病，也是青少年猝死最主要的病因。目前研究认为心肌纤维化是心肌重构的重要原因。前期研究已经发现HCM肥厚心肌有局灶性纤维化形成，但是HCM中正常厚度的心肌，甚至HCM基因型阳性而没有心肌肥厚（前临床HCM）的患者心肌是否也存在心肌纤维化，尚未可知。本研究成功构建了与人类HCM相似的Arg403突变型HCM小鼠模型，好发部位皆为室间隔和前壁，并发现表型阳性组（HCM组）的室间隔舒张末期室壁厚度（EDTH）明显厚于前临床HCM组，但是心功能参数在前临床HCM组和HCM组之间没显著性差异。多模态CMR发现F2代小鼠中有53%为表型阳性，检出率高于超声心动图（32%），且发现HCM组的肥厚心肌节段和正常厚度心肌节段均有心肌重构，不同的是后者没有局部功能障碍。前临床HCM组和HCM组的LV中间段整体初始T1值具有显著差异，HCM组的初始T1值明显高于前临床HCM组,且侧壁的初始T1的标准差明显高于前临床HCM组。心肌节段分析中发现局部的周向应变和初始T1值能早期检出HCM心肌重构，且初始T1mapping的histogram分析提供的异质性参数对早期检出心肌重构有益。LGE的整体、前壁、后壁、间壁和侧壁的熵在两组之间没有显著性差异。初始T1值比LGE能更敏感地发现HCM的心肌重构，且初始T1值的异质性分析可能会增加平均值检出心肌重构的敏感性。HCM组的NT-proBNP、MMP-1明显高于前临床HCM组，且HCM组的胶原纤维体积分数（CVF）升高，这与CMR初始T1值升高和周向应变受损相一致。血清学中NT-proBNP和MMP-1优于其他反映心功能和心肌纤维化水平的标志物，且NT-proBNP与CVF具有显著相关性。因此，多模态、多参数MR技术结合血清NT-proBNP和MMP-1可以对前临床状态HCM心肌纤维化和微循环障碍进行定量评估，为HCM患者的早期诊断、疗效随访及预后评估提供了新的思路和方法。