基于心脏磁共振成像的肥厚型心肌病心肌纤维化目标miRNA的筛选及其调控机制研究

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common myocardial disease.Myocardial fibrosis (MF), which is the main pathological change of it,is a high risk factor for cardiac arrhythmias and heart failure and directly affects prognosis.Currently, cardiac magnetic resonance (MR) imaging technology, which includes multimodal imaging modalities, has been mature in qualitative and quantitative evaluation of alternative MF.In addition,it can also realize early imaging detection of the interstitial MF. Besides, evidence demonstrates that there are multiple microRNA (miRNA) participating in and regulating multiple signaling pathways of MF. However, on account of different imaging characteristics of MF, which microRNA plays a more significant role in regulating has not been determined.This study intends to make this as a breakthrough point and screen specific miRNA for HCM by employing miRNA chips and fluorescence real time PCR technology on the basis of previous researches and cardiac MR imaging technology. What’s more, this study will validate the correlation between miRNA expression levels and the imaging performances through the diffuse MF animal model and focal MF specimens. This project will explore the occurrence mechanism of MF in different imaging features of HCM from the standpoint of upstream miRNA regulation, and attempt to establish the imaging-molecular biology quantitative assessment model of MF, which will contribute significantly to hunting the targeted miRNA for HCM and drug targets in the future.

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的心肌疾病，其导致的心肌纤维化（MF）是发生心律失常和心力衰竭并直接影响预后的高危因素。目前，包括多模态成像方式的心脏磁共振（MR）成像技术，在替代性MF的定性和定量评估趋于成熟，也可以实现对间质MF的早期影像学检测。此外，证据表明有多种微小RNA(miRNA)参与和调控了MF的多条信号通路。但针对MF不同影像学特点，究竟是哪种miRNA起了更重要的调控作用，目前尚无定论。本研究拟以此为切入点，在前期研究的基础上，基于心脏MR成像技术，采用miRNA芯片、荧光定量PCR技术筛选出HCM特异性miRNA；并通过间质纤维化动物模型和心肌瘢痕组织，验证目标miRNA的表达水平与影像表现的相关性。项目从上游miRNA调控角度，探究HCM不同影像学特点MF的发生机制，试图建立MF的影像-分子生物学定量评估模型，将有助于寻找和确认HCM特异性标志物和药物的作用靶点。

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的心肌疾病，其导致的心肌纤维化（MF）是发生心律失常和心力衰竭并直接影响预后的高危因素。目前，包括多模态成像方式的心脏磁共振（MR）成像技术，在替代性MF的定性和定量评估趋于成熟，也可以实现对间质性MF的早期影像学检测。此外，证据表明有多种微小RNA(miRNA)参与和调控了MF的多条信号通路。但针对MF不同影像学特点，究竟是哪种miRNA起了更重要的调控作用，目前尚无定论。本研究以此为切入点，得出以下结论（1）基于心脏MR成像技术，采用miRNA芯片、荧光定量PCR技术筛选出48种miRNA表达可能与HCM相关，其中18种miRNA表达水平上调，30种miRNA表达水平下调，包括：hsa-miR-21-5p、hsa-miR-22-3p、hsa-miR-26a-5p、hsa-miR-29a-3p、hsa-miR-181a-5p等；（2）在55例HCM患者中，其中梗阻型HCM患者46例，非梗阻型HCM患者共9例，非梗阻性HCM患者血清miR-21-5p的信号表达值与左心室MASS相关(p=0.0055)。（3）在LGE（+）患者中，hsa-miR-1246、hsa-miR-30e-5p、hsa-miR-21-5p等7种miRNA升高，说明可能与替代性心肌纤维化相关。在LGE（-）组患者中hsa-miR-3652、hsa-miR-4443、hsa-miR-6809-5p、hsa-miR-6833-5p、hsa-miR-8069升高，提示间质性纤维化中，多种miRNA可能参与调控。（4）当ECV<30时，miR-21-5p表达与ECV值的相关性不具有统计学意义；当ECV>30时，miR-21-5p表达与ECV值负相关（p<0.05）。因此推测，miR-21-5p下调可能是保护心肌的一种机制。总之，在HCM患者中，多种血清miRNA 上调或下调，尤其是miR-21-5p与MR证实的心肌肥厚和心肌纤维化有密切关系，在本研究中其表达值在不同亚组中有差异，有可能在HCM发生及发展病理过程中发挥了多重作用，有希望作为观察心肌重构的潜在血清标记物。.并通过动物模型和HCM患者心肌标本，验证了目标miRNA的表达水平与影像表现的相关性。项目从上游miRNAs调控角度，探究HCM不同影像学特点MF的发生机制，将有助于寻找特异性标志物和药物的作用靶点。