多模态磁共振成像评价胰腺纤维化、功能受损及胰腺星状细胞活化的实验及临床研究

The main pathological change of chronic pancreatitis is pancreatic fibrosis and gland reduction, leading to impaired endocrine function. It is very important to detect early pancreatic fibrosis for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis. Previous studies have shown that activated pancreatic stellate cells (aPSCs) are the core of pancreatic fibrosis initiation. The existing MR methods have not yet solved accurate diagnosis of pancreatic fibrosis and lacks specific molecular imaging study. According to our preliminary works, we confirmed that multiple new MR parameters (MR elastography, IVIM-DWI, etc.) is expected to have break through for the diagnosis of fibrosis, and aquaporin 4 and integrin α5β1 are closely related to aPSCs histologically. Hence, this we hypothesize that, integrating a variety of MR and molecular imaging methods, can achieve a comprehensive diagnosis of fibrosis, functional impairment and evaluation of aPSCs in vivo, revealing molecular biological mechanism. Therefore, the project will combine animal experiments and clinical studies to clarify quantitative indicators of pancreatic fibrosis and inadequate secretion function, and to reveal the covariant changes of structure and function; then combined with immunohistochemistry, protein quantification and other molecular research, to evaluate in vivo aPSCs by molecular imaging targeting aquaporin 4 and α5β1, so as to provide new targets and new methods for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis.

慢性胰腺炎的主要病理改变是胰腺纤维化及腺体减少，导致分泌功能受损。及早发现并干预胰腺纤维化，对慢性胰腺炎的诊治具有深刻意义。前人研究发现，活化的胰腺星状细胞(aPSCs)是胰腺纤维化启动的核心；现有MR方法诊断胰腺纤维化良莠不齐，尚未实现胰腺纤维化的精准诊断，更缺乏特异性分子成像研究。项目组前期工作证实了多种MR新参数（MR弹性成像，IVIM-DWI等）有望突破纤维化的诊断，并发现水通道蛋白AQP4、整合素α5β1与aPSCs密切相关。由此提出工作假说，整合多种MR及aPSCs分子靶向成像方法，可实现纤维化、功能受损及aPSCs的综合评价。本项目拟先结合动物实验及临床研究，比照病理、分泌功能试验，明确胰腺纤维化、分泌功能不足的精准定量指标，揭示结构、功能的共变规律；再结合免疫组化、蛋白定量等分子水平研究，明确靶向AQP4、α5β1分子成像评价活体aPSCs的能力，为胰腺疾病防治提供新靶点。

慢性胰腺炎的主要病理改变是胰腺纤维化、胰腺分泌功能受损。早期精准评价胰腺纤维化及功能受损，对慢性胰腺炎的早期诊断、探索发病机制及寻找靶向治疗新方法有十分重要的意义。本项目综合多模态、多参数的磁共振功能成像方法，联合血清生化学及组织学指标，开展了针对纤维化的形成机制、功能受损的一系列临床、动物实验及基础研究，完成了由临床研究发现问题、动物实验论证机制、基础研究揭示分子生物水平变化的系列实验。项目组共收集各类慢性胰腺炎及胰腺纤维化患者，包括梗阻型慢性胰腺炎、普通钙化型及免疫性慢性胰腺炎等，采用磁共振弹性成像结合S-MRCP、T1 mapping等方法，证实了胰腺硬度值、T1值可用于胰腺纤维化的分期诊断，并无创性评估胰腺分泌功能受损；在动物研究中，项目组成功建立胰腺纤维化动物模型，该研究证实了小型猪可用于建立慢性胰腺炎及胰腺纤维化模型，弹性成像、MRCP等多模态弹性成像方法可用于评价胰腺分泌功能受损的能力；结合分子病理，明确了α5β1、AQP4表达在胰腺纤维化中的变化规律，揭示了胰腺纤维化的启动机制，为慢性胰腺炎的诊治提供新靶点及新方法。本课题发表文章16篇，其中英文论著 （SCI）12 篇，Ⅰ区杂志5篇，最高单篇文章影响因子11.556（Theranostics），累计影响因子达71.419，相关课题培养博士研究生1名，硕士研究生7名，参加国内外会议10余次，其中国际会议ISMRM 及 RSNA 会议论文7篇，完成学术专著一项及新型实用专利一项。项目组整合优化资源，建立了慢性胰腺炎、胰腺纤维化患者的MRI预测风险评估关键因素，找出了胰腺纤维化缓解或进展的关键点，为广大慢性胰腺炎患者及临床医生提供新方法、新思路。