2型糖尿病胰岛素抵抗介导心肌能量代谢异常发生机制及早期病理学改变的多模态磁共振成像研究

The incidence of Type 2 diabetes mellitus is increasing with years, and diabetic cardiomyopathy also showed an upward trend year by year. The early diagnosis of the disease is difficult, and often diagnosed with heart failure, resulting in high disability and mortality. The pathological mechanism of diabetic cardiomyopathy is still controversial. Basically, the dominant view agreed that insulin resistance-mediated myocardial energy metabolism pathway plays a critical role in the evolution of diabetic cardiomyopathy, and the fatty degeneration in cardiomyocytes is the earliest pathological features of diabetic cardiomyopathy. Therefore, this study will use MRS (including hydrogen spectrum and phosphorus spectrum), chemical exchange saturation transfer (CEST), myocardial T1-mapping and other magnetic resonance imaging technologies, combining with insulin resistance detection technique, cardiac perfusion in vitro and pathological examination, in order to evaluate myocardial steatosis and insulin resistance-induced early myocardial energy metabolic disorder quantitatively on rat model of T2DM in vivo. Finally, specific imaging markers for early diagnosis of diabetic cardiomyopathy and their reference ranges will be found, which could provide important value for clinical early diagnosis and evaluation of diabetic cardiomyopathy.

2型糖尿病发病率逐年升高，糖尿病心肌病也呈现出逐年上升的态势，此病早期诊断困难，往往确诊时已伴发心力衰竭，致残率和致死率居高不下。而关于糖尿病心肌病的病理机制目前还存在争议，主流学说认为胰岛素抵抗介导的心肌能量代谢通路在糖尿病心肌病演进中起到决定性的作用，且心肌早期脂肪变性是糖尿病心肌病的最初病理学改变。因此，本研究拟采用MRS（包括氢谱与磷谱）、化学交换饱和转移（CEST）和T1mapping等多种磁共振成像技术，联合胰岛素抵抗检测技术、体外心脏灌注、病理学检查，并采用回归分析方法，在活体2型糖尿病大鼠模型上对糖尿病心肌病心肌脂肪变、胰岛素抵抗介导的心肌能量代谢障碍进行定量研究，寻求糖尿病心肌病早期诊断的特异性影像学标记及其界定值，从而为临床上早期诊断及评估糖尿病心肌病提供重要的参考价值。

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）发病率逐年升高，糖尿病心肌病也呈现出逐年上升的态势，此病早期诊断困难，往往确诊时已伴发心力衰竭，致残率和致死率居高不下。而关于糖尿病心肌病的病理机制目前还存在争议，有研究猜测胰岛素抵抗介导的心肌能量代谢通路在糖尿病心肌病演进中起到决定性的作用，且心肌早期脂肪变性是糖尿病心肌病的最初病理学改变。因此，本研究应用多模态心脏磁共振技术（cardiac magnetic resonance，CMR）在体宏观的阐述并明确T2DM胰岛素抵抗介导的心肌能量代谢障碍和脂肪变性的早期病理生理学改变，获得多模态CMR技术早期定量检测心肌脂肪变性的特异性影像学标志物以及其参考值范围，以及探究心肌能量代谢状态与心肌脂肪变性程度之间的关联性及相关性，不同病变时期的心脏能量状态及其与心功能的关系。本项目组经过动物实验和临床研究，成功构建胰岛素抵抗糖尿病兔模型，并发现多模态MR在糖尿病早期能检出心肌能量代谢障碍与脂肪变性，PCr/ATP减低，心肌甘油三脂成分增加；发现初始T1值能更可靠检出和定量心肌间质纤维化，且与反映疾病严重程度的血清学标志物（空腹血糖浓度）具有显著相关性。最关键的是本研究中应用兔子胸腹部1H/31P成像射频线圈对胰岛素抵抗糖尿病兔进行心肌能量代谢与脂肪变性检测，结果发现糖尿病兔的PCr/ATP比值减低，甘油三脂成分增加，心脏功能减低，间质纤维化成分增多，提示糖尿病随着病程进展，糖脂代谢出现异常，心脏功能及心肌纤维出现渐进性损伤。同时本项目组的临床研究也发现CMR T1值、ECV及心肌应变可作为评价糖尿病心肌病患者左心室亚临床功能障碍的影像学手段。这对于降低糖尿病患者心力衰竭发病率具有重要临床意义。