新型多酚锗配合物及其抑制酪氨酸蛋白激酶抗肿瘤作用研究

多酚类化合物是指含有多个酚羟基的天然化合物，它广泛分布于药用植物及食物中，具有重要的保健、预防和治疗疾病的作用。锗是对人体有益的微量元素，锗有机化合物具有广泛的生物学活性，目前寻找新的高效低毒的锗有机化合物是国际上一个研究热点。本项目利用植物药中产生治疗作用的"关键性成分"、且作用靶标明确、低毒性的药效团鞣花酸和黄酮苷多酚类化合物作为配体，与锗（IV）配位作用合成新型的多酚锗配合物，确定其化学结构；以抑制酪氨酸蛋白激酶的分子和细胞模型研究多酚锗配合物的抗肿瘤活性以及分子作用机制；进一步对多酚类化合物进行结构修饰，拟发现活性更强多酚锗配合物；初步研究活性配合物的成药特性。本项目将微量元素锗引入天然多酚类化合物分子结构中，从中发现多酚锗配合物生物学活性变化的新机制和新规律，寻找有开发前景的候选药物，对创新药物的开发和药理作用基础研究具有极为重要的科学意义和应用价值。

多酚类化合物指具有多个酚羟基的天然化合物，在高等植物中广泛分布。很多药用植物及食物中都具有含量丰富、种类繁多的多酚类化合物,多酚类化合物在人类的日常生活中被广泛摄取，发挥着重要的保健、预防和治疗疾病的作用。本项目利用植物中具有药理活性的有效成分如鞣花酸和黄酮类等多酚化合物作为配体，与锗作用合成新型多酚锗化合物；通过筛选多种植物多酚如鞣花酸、瑞香素、芒果苷、白藜芦醇、白杨素、青蒿素等化合物与锗的作用，我们获得了六种具有明显增强抗氧化和抗肿瘤活性的新型多酚锗化合物，生物活性试验结果显示，将微量元素锗引入天然多酚类化合物分子结构中，锗元素与配体之间的协同作用不仅使合成的化合物具有比原配体明显增强的抗氧化和抗肿瘤活性，而且还可降低了毒副作用。进一步对多酚锗化合物的抗氧化和抗肿瘤作用的分子机理进行了初步研究，获得了对这类活性化合物诱导癌细胞凋亡和抗氧化分子机制的新认识。此外，为了解决多酚锗化合物水溶性较差的问题，我们进一步以活性分子配体作为稳定剂和分散剂，首次合成了水溶性多功能锗纳米颗粒，集载药、光热效应、靶向药物传递、荧光探针于一体的多功能锗纳米颗粒，为纳米锗的生物应用提供了新思路。再次，我们结合纳米材料和纳米技术、细胞生物传感技术构建了药物筛选与评价的新方法，可望应用于药物诱导细胞凋亡或作用靶点分子的活性评价。该项目研究对开发高效低毒的新型锗化合物，为创新药物的研发和药理作用基础研究提供了重要的实验依据和应用价值，同时拓展了对水溶性锗纳米材料的制备及生物应用的新思路，发展了对药物筛选与评价的新技术和新方法。该项目取得比预期更好的研究成果，已在国内外期刊发表学术文章22篇，其中国际期刊17篇，SCI收录论文18篇，核心期刊3篇；已授权发明专利2项，已受理发明专利5项；培养硕士研究生13人，其中2名获得国家级奖学金，1名获得暨南大学优秀硕士论文。在项目资助下，项目主持人杨培慧教授于2013年7-8月受邀访问美国伊利诺大学芝加哥分校生物医学中心实验室，开展国际交流与合作。