IL-18/IRAK/TRAF-6信号通路在ITP发病中的分子机制研究

基本信息
批准号:81070396
项目类别:面上项目
资助金额:35.00
负责人:侯明
学科分类:
依托单位:山东大学
批准年份:2010
结题年份:2013
起止时间:2011-01-01 - 2013-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:单宁宁,张晓琳,朱效娟,许书倩,刘新光
关键词:
IL18IRAKIL18BPTRAF6ITP
结项摘要

研究发现:IL-18/IRAK/TRAF-6信号通路可通过NF-κB调控INF-γ等细胞因子表达,诱导免疫紊乱,参与自身免疫疾病的发生发展。但IL-18/IRAK/TRAF-6通路在ITP中的作用尚不不清楚。前期研究发现ITP患者体内IL-18,IRAK 和TRAF-6含量明显升高,而IL-18的天然拮抗剂-IL-18BP含量没有明显变化,IL-18体系明显失衡。大剂量地塞米松能够促进IL-18BP的生成,拮抗IL-18通路的作用而缓解ITP的发病。本项目将应用RNA干扰和慢病毒载体构建等分子、细胞生物学技术,从小鼠ITP模型为切入点,以IL-18体系对细胞内Th1和Th2型细胞因子的免疫调节为突破点,研究IL-18的作用阻止或延缓ITP的发生和发展,为进一步阐明ITP发病机制,寻找ITP治疗的新靶点提供重要的理论和实验依据。

项目摘要

原发免疫性血小板减少症(ITP)是一种自身免疫介导的血小板减少综合症,其核心发病机制是细胞免疫功能异常:T细胞亚群功能异常和细胞因子比例失调导致B细胞激活产生大量抗体,细胞毒性T细胞活化,造成血小板生成减少和破坏增多。IL-18作为T细胞炎症介质强有力的诱导者,通过刺激Th1型反应,诱导Th1/Th2失衡。但是IL-18体系对ITP中Th1/Th2免疫调节的具体机制尚不清楚,且缺乏有效的干预措施。本项目在前期已完成的体外细胞实验基础上,提出脾脏和外周血单个核细胞中IL-18通过促进胞浆内IRAK分子表达,进而结合活化TRAF-6分子,诱导Th1型细胞分化的假设,通过动物在体实验证实IL-18/IRAK/TRAF-6信号传导途径在ITP发病中发挥重要作用。研究结果显示,主动型慢性ITP模型小鼠中IL-18表达明显升高,内源性IL-18BP的表达无变化,IL-18BP/IL-18体系失衡。阻断IL-18并不影响细胞表面IL-18受体的表达,却下调IRAK的表达,同时下调衔接分子TRAF-6的表达量,抑制Th1型转录因子T-bet和细胞因子IFN-γ的产生,促进Th2型转录因子GATA-3和细胞因子IL-10的表达,纠正Th1/ Th2偏倚。通过RNA干扰手段分别阻断IL-18、IRAK、TRAF-6,IL-18/IRAK/ TRAF-6信号通路在不同靶点上被抑制,均可使ITP模型小鼠的血小板数目得到不同幅度的回升,抗血小板CD61抗体显著下降,Th1/ Th2偏倚得到有效逆转。本项目通过IL-18/IRAK/TRAF-6信号传导途径解释了ITP中IL-18调节T细胞炎症免疫反应的机制,为研究ITP的发病机理提供了新理论,为ITP的治疗提供了新靶点。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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