细胞非自主调节与帕金森病的机制

Parkinson disease is the most common movement neurodegenerative disease. There is no medicine either to slow down the pathogenic process or to cure the disease. The main reason is yet to understand the etiology of the disease. In the preliminary study, we demonstrate that genetic inhibition of autophagy genes, dAtg5, dAtg7, and dAtg12, in dopaminergic (DA) neurons of Drosophila brain results in abnormal wing position, reduced life span, defective climbing, and loss of DA neurons. Strikingly, these flies develop mitochondrial abnormalities not only in neurons in brains but also in distal peripheral tissues, including muscles and adipose tissues. These results suggest that autophagy plays an essential role in maintaining DA neuronal functions in central nervous system (CNS), therefore, to regulate mitochondrial homeostasis of peripheral non-neuronal tissues via a cell non-autonomous mechanism. In the current proposal, we hypothesize that DA neurons in CNS regulates mitochondrial homeostasis of peripheral non-neuronal tissues via a cell non-autonomous mechanism. We will determine roles of the specific regulation in both mouse models and PD patient tissues. Moreover, we will identify the molecular basis of the regulation. Successful completion of the proposed study will reveals a novel mechanism of neural control and opens a new avenue to investigate pathogenesis of neurodegenerative diseases, particularly, PD.

帕金森病（PD）是发病率最高的运动障碍神经变性疾病。目前，没有任何药物能阻止PD病理进程和治愈该病。我们的前期研究用RNAi特异性抑制自噬调节基因dAtg5和dAtg12在果蝇中枢多巴胺能（DA）神经元中的表达。这些果蝇表现异常翼姿势，寿命变短，爬行能力下降，和DA神经元丢失等类帕金森病症状。出乎意料的是这些果蝇不仅在大脑的神经元，而且在远端外围组织，呈现线粒体异常。这一研究表明，中枢DA神经细胞通过细胞非自主机制调节外周组织中线粒体稳态。我们的研究假设是DA神经元通过细胞非自主机制调节外围组织的线粒体稳态。这一调节的异常是构成PD发病的重要机制之一。本课题中，我们将开展如下研究：研究DA神经元对外周细胞线粒体稳态的细胞非自主调节在小鼠和PD病人中的作用；发现和鉴定这一调节机制的分子基础。成功完成这一研究将开辟PD病理机制研究的新领域，加速人类对神经变性疾病的认识。

帕金森病（PD）是发病率最高的运动障碍神经变性疾病。目前，没有任何药物能阻止PD病理进程和治愈该病。我们的前期研究用RNAi特异性抑制自噬调节基因dAtg5和dAtg12在果蝇中枢多巴胺能（DA）神经元中的表达。这些果蝇表现异常翼姿势，寿命变短，爬行能力下降，和DA神经元丢失等类帕金森病症状。出乎意料的是这些果蝇不仅在大脑的神经元，而且在远端外围组织，呈现线粒体异常。这一研究表明，中枢DA神经细胞通过细胞非自主机制调节外周组织中线粒体稳态。本项目的工作假设是，中枢神经系统的多巴胺神经元通过细胞非自主性机制调控外周组织细胞，特别是骨骼肌细胞中的线粒体稳态。多巴胺神经元的变性破坏这种稳态，最终导致PD 的发生。主要研究内容是，研究小鼠DA神经元对外周组织细胞中线粒体稳态的调节机制；系统分析帕金森病患者骨骼肌细胞中线粒体的结构和功能；利用果蝇遗传学筛选发现和鉴定多巴胺神经元通过细胞非自主机制调节外周组织线粒体稳态的分子和信号通路。在本项目的资助下，我们的研究发现小鼠多巴胺能神经元特异性敲除自噬相关基因导致肌肉线粒体异常；利用dAtg5或dAtg12干扰果蝇所致表型，筛选发现TBC1d15-17基因可能参与调控自噬缺陷所致的肌肉线粒体功能损伤；在进行自噬介导的非自主性调节的研究中，我们还意外地发现，线粒体动力相关蛋白Drp1的S616位点的磷酸化介导PINK1 缺陷所致线粒体功能紊乱，且不依赖于自噬。更重要的是，在PINK1突变的帕金森病人和部分散发帕金森病人中也发现了Drp1 S616磷酸化水平降低。同时也发现线粒体自噬相关蛋白BNIP3可以影响PINK1线粒体定位调控线粒体自噬。我们也证实PD另一个致病基因ATP13A2通过影响自噬泡和溶酶体融合导致自噬流受阻，从而引起受损线粒体、和蛋白降解异常。这些发现扩增了对帕金森病的分子病理机制的认识，也为利用Drp1S616作为潜在诊断分子标志物提供了实验依据。本项目资助下，发表论文6篇（Hum Mol Genet., 2015; J Biol Chem., 2016a; J Biol Chem., 2016b; J Genet Genomics., 2016; Hum Genet., 2018; J Cell Biol. 2018）, 申报国际专利一项。培养博士研究生4人，硕士研究6人，博士后2名，青年教师1名。