帕金森病中的线粒体质控机制

Parkinson disease (PD) is the most common progressive neurodegenerative movement disorder in the elderly population. PD disease-causative genes, including PINK1 and parkin participate in regulating mitochondrial function and quality control. Our preliminary data shows that PINK1 directly phosphorylates Drp1 at S616 and promotes mitochondrial fission in cultured cells, mouse tissues, and human fibroblasts harboring disease causative mutations. Overexpressing wild-type Drp1 and S616D mutant (a phosphorylation mimic), but not S616A (a phosphorylation null mutant), rescues PINK1 mutant phenotypes and mitochondrial morphology in Drosophila. In this proposal, Drp1 S616A and S616D knockin mice as well as patient-specific iPS cells harboring disease causative mutations will be generated as the experimental model system. We will determine roles of PINK1 mediated Drp1 S616 phosphorylation in mitochondrial morphology and function, heteroplasmy and mtDNA mutation accumulation, thereby its contribution to aging and PD pathogenesis. The results likely open a new avenue for developing novel targeting therapeutics of PD.

帕金森病(PD)是老年人群中最常见的、无法治愈的运动神经变性疾病。线粒体异常是PD的重要细胞病理特征。PD致病基因PINK1和parkin的突变导致线粒体结构和功能异常。我们的前期研究发现PINK1直接磷酸化线粒体分裂蛋白Drp1S616位点。过表达Drp1野生型，但不是Drp1S616A磷酸化突变体，拯救PINK1突变果蝇表型。带有PINK1致病突变的病人皮肤成纤维细胞中，Drp1S616磷酸化明显降低。我们假设PINK1直接磷酸化Drp1S616调节线粒体动力学，从而影响线粒体异质性、mtDNA突变累积和衰老。这里，我们将以小鼠和病人特异性的iPS为模型，研究PINK1介导的Drp1S616磷酸化对多巴胺神经元的影响；同时研究PINK1致病突变导致的Drp1S616磷酸化下降参与疾病的发生的机理和在衰老中的作用。完成这一研究，我们将从分子水平上进一步解释PINK1突变病人的病理机制。

帕金森病(Parkinson's disease , PD)是发病率仅次于老年痴呆病的运动障碍神经变性疾病。众多的研究表明线粒体异常参与PD的病理发生和进程。PD相关致病基因PINK1的突变导致线粒体结构和功能异常。我们的前期研究发现PINK1通过介导线粒体分裂蛋白Drp1-S616位点磷酸化修饰参与调控线粒体的动态平衡。在这一课题的研究中，我们发现PINK1/Drp1-S616 axis通过介导线粒体的分裂过程参与神经元突触的可塑性调节及功能维持；证明PINK1/Drp1-S616 axis介导的线粒体动态平衡调控多巴胺神经元线粒体的分布，神经元的生长和神经网络的功能；发现PINK1/Drp1-S616 axis调节大脑神经的衰老；更重要的是，我们的研究发现带有PINK1致病突变的病人细胞有明显的Drp1-S616磷酸化下降，首次提出PINK1磷酸化Drp1-S616参与PD疾病的发生。通过完成这一研究，我们从分子水平上进一步解释PINK1突变病人的分子病理机制。