混合物毒物兴奋效应分段式浓度加和预测方法研究-以抗生素为例

Antibiotics are always existing as mixtures in real environment. It has been demonstrated that antibiotics can induce hormesis effect with low-dose stimulation and high-dose inhibition characteristics by more and more evidences. It is of important practical significance to predict and evaluate the hormesis effect of antibiotics mixture. Concentration addition (CA) model is the gold standard for mixture toxicity research. However, the CA has predictive blind zones for mixture hormesis characterized by J-shaped dose-response curve (DRC). Therefore, we intend to propose a segmented concentration addition (SCA) method to resolve this problem. Thereby, the hormesis effect of antibiotics mixture can be completely predicted by SCA theoretically. The toxicity interaction (synergy or antagonism) of antibiotics mixture can be assessed based on SCA prediction. This study is expected to provide a theoretical basis and novel approach for the risk assessment of environmental combined pollution in the future.

抗生素多是以混合物的形式存在于环境中，越来越多的证据表明抗生素对生物能导致低剂量刺激、高剂量抑制特征的毒物兴奋效应，对抗生素混合物的毒物兴奋效应进行预测与评估具有重要的现实意义。浓度加和(CA)模型作为混合物毒性研究的金标准，对呈现J型剂量-效应曲线特征的混合物毒物兴奋效应存在难以预测的盲区。为此，本课题拟提出一种新的分段式浓度加(SCA)方法来解决这一难题。从而，实现抗生素混合物毒物兴奋效应完整的理论预测，评估抗生素混合物的毒性相互作用(协同或拮抗)，为环境复合污染风险评估提供理论基础和创新方法。

为了实现抗生素混合物毒物兴奋效应进行有效预测与评估，以及解决混合物毒物兴奋效应存在预测盲区(PBZ)的难题，我们从实验设计、理论模拟、方法建立等多方面进行了有益探索。① 建立了均分等效面设计法用于三组分混配优化设计，构建三元混合物生动直观的观测等效面，同时提出绘制独立作用预测等效面的方法。② 发展了整合置信区间的共毒系数法(CTCICI)用于判断混合物毒性相互作用类型。③ 提出了手性离子液体对映体的选择性毒性差异与毒性相互作用关系的两个新见解，其一，手性对映体毒性相互作用假设，即具有对映体选择性毒性差异的手性分子对映体更容易产生毒性相互作用；其二，等摩尔比假设，即对映体混合物的最高或最低毒性通常在等摩尔比及其邻近比值处。④ 建立了分段式浓度加和(SCA)方法来解决混合物毒物兴奋效应的PBZ难题，在J型浓度-响应曲线(J-CRC)框架中再次验证了等摩尔比假设，提出了混合物毒物兴奋效应交点假设，即混合物观测CRC与浓度加和预测CRC通常具有交点，在交点两侧两种CRC的相对位置将发生互换但毒性相互作用类型保持不变。通过本项目的有效实施，我们在混合物毒性研究领域提出了系列独具原创性的新方法、理论、观点与见解，尤其是手性离子液体与分段式浓度加和这两项重要工作受到了审稿人的高度评价，均认为对相关学科发展具有重要贡献。