调节线粒体功能的抗肿瘤活性锰配合物的合成及构效关系的研究

。本项目主要研究能抑制钙离子诱导的线粒体肿胀、诱发肿瘤细胞凋亡的系列带脂溶性侧链或带抗肿瘤活性基团的二吡啶甲基胺衍生物为配体不同构型的锰配合物制备、结构和性能， 探索能直接作用于线粒体的锰配合物结构特点。对于能作用于线粒体的锰配合物，体外MTT法检测其对肿瘤细胞的抑制作用，获得调节线粒体功能的抗肿瘤活性锰配合物的构效关系。能抑制钙离子诱导的线粒体肿胀的锰配合物将为通过钙离子通道进入线粒体的肿瘤靶向性药物的研究提供新途径。 由于线粒体成为肿瘤、代谢性疾病等疾病治疗药物的重要靶点， 锰配合物的结构与功能之间的构效关系研究，将为研制以线粒体为靶点的肿瘤靶向性药物和肿瘤诊断药物提供原创性理论依据。同时该研究内容对于无机药物化学、化学生物学、药学的发展起促进作用。 本项目筛选出的识别线粒体和抑制肿瘤细胞生长的锰配合物， 将作为具有自主知识产权的新的无机药用小分子，具有经济效益和巨大的社会意义。

1本项目研究了系列烯丙基、苯甲基、酯基及纳米二氧化硅等以不配位基团侧链取代的二吡啶甲基胺衍生物锰配合物及纳米复合物制备、结构表征及锰配合物对线粒体肿胀、和线粒体膜电位影响的构效关系；发现单核二吡啶甲基胺氯化锰配合物能通过线粒体钙离子通道直接作用于线粒体，率先在国际上报道了锰配合物结构与抑制线粒体肿胀的构效关系，筛选出具有直接作用于线粒体和抗肿瘤的双功能锰配合物（Inorg. Chem.2011, 2929；J. Inorg. Biochem. 2010, 1141）。由于肿瘤细胞线粒体对钙离子吸收大于正常细胞， 因此调控线粒体钙的吸收成为直接线粒体靶向性新途径，利用锰配合物调控钙离子吸收的成果为设计钙离子通道进入线粒体的化合物提供了原创性的依据。. 2 本项目研究了系列二吡啶甲基胺衍生物为配体的系列锰、铜配合物对线粒体膜电位调控作用，报道了靶向线粒体膜电位配合物的构效关系；研究了非DNA 靶向性抗肿瘤铜、锰配合物的构效关系，报道了运用调节细胞氧代谢达到抗肿瘤效果的非DNA靶向性配合物、配合物的抗肿瘤活性与DNA的结合力关系; 提出了设计低毒性调节细胞氧代谢的抗肿瘤药物的新的思路（Dalton Trans. 2011, 4414）。.3根据配合物结构与对线粒体功能调控的构效关系， 进一步构建了线粒体靶向性磁共振成像剂、荧光成像剂和调节线粒体功能的多功能纳米过氧化氢酶模拟物；发现锰配合物修饰的纳米过氧化氢酶模拟物具有MRI成像和诱导线粒体肿胀的功能。发展了一种新型抗肿瘤活性纳米纳米过氧化氢酶模拟物（Sci. Chin. Chem., 2010, 53, 1728; J. Mater. Chem. 2012, 20399）。.4 对筛选出的锰配合物进一步开展了对细胞内ROS、 ATP的含量的影响、细胞核分裂和线粒体相关蛋白表达量的影响研究， 发现锰配合物可作为新型调节线粒体功能的肿瘤细胞自噬剂。 本项目申请中国发明专利4项，已授权发明专利1项。 发表SCI源期刊论文15篇。参加国际国内学术会议7次， 并作了分组报告。