HIF-1介导的糖酵解抑制功能配合物及作用机制的研究

Hypoxia-inducible factor (HIF-1) promotes the genesis, metastasis, and resistance of tumor through the regulation of oxygen metabolism, the promotion of oxygen-independent pathway of glycolysis, and the mechanism of anti-apoptosis. Regulating energy metabolism through HIF-1 involved path for cancer therapy becomes an emerging way to develop new anti-tumor drug. Here, we design a series of bifunctional metal complexes which have the abilities of lactate dehydrogenase inhibition and catalase-like activity, and study their relationships with both the expressions of HIF-1 and the inhibition of oxygen-independent pathway of glycolysis. Furthermore, the bifunctional metal complexes that can inhibit the expressions of both HIF-1 and glucose transporters, will be used as probes to explore the changes of oxygen and energy metabolisms in the process of complexes inhibiting HIF-1 involved in glycolysis, revealing the specific ways that complexes induce the apoptosis of cells through HIF-1-mediated glycolysis. Based on the signaling pathway of HIF-1-mediated glycolysis, our project can perspectively develop a new kind of compounds to regulate energy metabolism of tumors by using complexes with catalase-like activity to target HIF-1. The results will provide a new theoretical basis for tumor-targeting energy metabolism and drug-resistant cancer therapy, and make great academic significance.

缺氧诱导因子（HIF-1）通过调控肿瘤细胞氧代谢、促进无氧糖酵解, 抗细胞凋亡等机制，促进肿瘤的发生、转移以及耐药。通过HIF-1调节肿瘤细胞能量代谢方式而发展新型抗肿瘤药物成为肿瘤治疗的新思路。本项目通过乳酸脱氢酶抑制剂和过氧化氢歧化活性配合物的组装，制备一类新型HIF-1相关的肿瘤细胞氧代谢调控功能配合物，研究其对HIF-1的表达及无氧糖酵解抑制的构效关系；其次以筛选出的抑制HIF-1 表达和葡萄糖转运体表达的双功能配合物为探针，深入探索配合物作用HIF-1参与糖酵解调控作用过程中细胞氧代谢和能量代谢方式的变化，揭示配合物影响HIF-1介导的肿瘤细胞糖酵解途径诱导细胞凋亡的机制。本项目依据HIF-1调控糖酵解的信号途径，以全新的角度将过氧化氢 歧化功能配合物靶向HIF，发展新型调控肿瘤能量代谢方式的化合物。研究结果将为靶向肿瘤能量代谢和耐药性肿瘤治疗提供新的理论依据，具有重要学术意义。

缺氧诱导因子（HIF-1）途径调控肿瘤细胞能量代谢的多功能抗肿瘤药物成为肿瘤药物发展的新趋势。本项目研究了系列H2O2 歧化功能配合物对HIF-1调控糖酵解的抑制及作用机制， 具体如下：.1. 乳酸脱氢酶A(LDHA)在肿瘤糖酵解过程中起重要的作用，为发展乳酸脱氢酶途径的糖酵解抑制剂，我们将乳酸脱氢酶抑制效应的功能基团通过共价修饰到多氮配体中，制备了LDHA抑制活性及HIF调控功能的锰过氧化氢酶模拟物。发现含吡咯甲酮类基团的锰配合物具有线粒体靶向性和抑制细胞内乳酸脱氢酶活性的双重效应，抗肿瘤机理的研究表明吡咯甲酮类配体锰配合物能抑制缺氧肿瘤细胞LDHA,HIF-1的表达和GLUT-1的表达量，改变线粒体丙酮酸和细胞内ATP的量，是一种LDHA途径诱导肿瘤细胞调亡试剂。该研究结果已被关于糖酵解抑制剂的综述文章引用和介绍。 2. 开展了线粒体介导的HIF-1调控功能过氧化氢酶模拟物的研究，揭示了系列锰配合物结构与线粒体调控功能的关系，深入探索了配合物通过抑制HIF-1参与ATP调控的作用过程，发现线粒体靶向性过氧化氢酶模拟物能抑制肿瘤细胞缺氧诱导因子（HIF-1）的表达、降低肿瘤细胞ATP的含量，锰配合物H2O2 歧化活性对HIF-1介导肿瘤细胞能量代谢的影响呈现正相关的构效关系，锰配合物能通过ROS途径诱导细胞的凋亡和线粒体自噬,是一类多效应抗肿瘤化合物。 3. 我们以锰配合物模拟缺氧诱导因子-1羟化酶活性中心结构，探索了锰配合物对缺氧诱导因子-1羟化酶活性的影响， 发现这类锰配合物能作为神经细胞内缺氧诱导因子-1羟化酶表达的激活剂。锰配合物激活HIF-1羟化酶来降解肿瘤细胞中高表达的HIF-1。 4. 为发展直接作用于肿瘤细胞HIF-1的抗肿瘤配合物，我们运用核酸适配体序列构建了了MRI成像与治疗功能一体的核酸银-锰纳米复合物， 这类HIF-1 核酸受体识别和GLUT-1受体识别的性能核酸银-锰复合物具有动物体内肿瘤选择性成像和肿瘤抑制活性,可作为MRI成像监测治疗用肿瘤肿瘤靶向复合物。这为发展直接作用于肿瘤细胞HIF-1的抗癌药物提供了新的途径。.5. 本项目发表SCI 论文23篇， 申请国家发明专利4项。