用于早期肠癌诊断的新型多肽TCP-1的代谢特征研究

The significant effect of polypeptide drugs upon early diagnosis and treatment of tumor gradually arouse our interests. Through phage display technology, TCP-1 (CTPSPFSHC), a nine-peptide probe, could specifically bind to blood vessels of colorectal cancer, which shows good development prospect. However, we know little about its pharmacokinetic characteristics and the linkage between targeted-tumor and this drug. Thus, combined with target-mediated drug disposition and pharmacokinetics / pharmacodynamics methods, this project is designed to investigate the targeted-disposition characteristics of TCP-1 using its labeled isotope (18F) form, then clarify the mechanism of the target combination of polypeptide drugs based on the pharmacokinetic characteristics; moreover, we will also conduct the mechanism of its metabolism in kidney, which would help to explore its dynamic distribution and disposition in the primary tumors. We hope this research could offer useful foundation to clarify the metabolic characteristics of ploypeptide.

多肽类药物在肿瘤诊断和治疗上的作用逐渐引起医药界的重视。我们前期通过噬菌体展示技术发现的新型九肽TCP-1（CTPSPFSHC）可以特异、灵敏地与结直肠癌血管靶向结合，具有良好的开发前景。然而，对于TCP-1药代动力学特点，以及与肿瘤组织靶向结合的关联性并不清楚。我们将从多肽类药物靶点介导的药物处置的代谢特点入手，将药代和药效研究方法相结合，以TCP-1为探针，并标记18F，开展多肽的靶向组织分布研究，着重从药代的角度解释多肽靶向结合的内在机制；还将进行肾脏对TCP-1的代谢机制研究，进而阐明TCP-1在肠癌原发灶的动态分布与消除过程。通过本项目的实施，为多肽的药物代谢特征研究提供有价值的科学依据。

肽类药物无论是在治疗还是在诊断上，具有疗效高、毒副作用小、用药量少的特点，是当前药物研究的发展趋势。多肽药物在结构和作用机理上不同于传统药物，有其独特的处置行为及代谢机理。研究多肽药物的代谢特征具有较大的挑战，对于药物代谢领域的发展具有较大意义和价值。.TCP-1（CTPSPFSHC）是通过体内噬菌体展示技术发现的可以与结直肠癌肿瘤组织血管特异性结合的小分子九肽。其代谢机制尚不明确。.本项目进行了TCP-1的代谢特征研究，进行了正常小鼠与肿瘤模型小鼠药代动力学、组织分布、排泄动力学研究，以及肿瘤小鼠体内TCP-1在肿瘤原发灶动态分布与消除规律研究，从药代动力学角度阐明了TCP-1特异靶向结直肠肿瘤组织的特点。.TCP-1的代谢特征：TCP-1可快速消除；TCP-1经肾脏代谢，为非NADPH依赖的反应，是经肾脏金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、还原酶的作用发生代谢转化；特异分布于肿瘤模型鼠的结直肠癌肿瘤组织；TCP-1对结直肠癌组织具有较强的组织靶向性，具有靶点介导的药物处置(TMDD)特殊性质，使得TCP-1在肿瘤小鼠体内有更低的血浆暴露及更长的滞留时间；TCP-1主要通过尿液以原型药形式进行排泄。.本研究从药代动力学的角度阐明了TCP-1的靶点介导的药物处置(TMDD)特性及其肾脏代谢机制，TCP-1具有较好的结直肠癌特异靶向性以及良好的药代动力学特性，通过本项目的实施，可为TCP-1应用于临床结直肠癌的早期诊断提供科学依据。