新型仿生磁纳米粒子用于早期肿瘤成像诊断

Detecting tumors of 2-5 mm in diameter is difficult for in vivo tumor diagnosis. To develop high specific and sensitive contrast agents is the key to solve this problem. Previously, we biomimetically synthesized a magnetoferritin nanoparticle which can specifically target and visualize tumors (Nature Nanotech. 2012). This magnetoferritin nanoparticle is consisted of a protein shell and an iron magnetic nanocore. The protein shell can distinguish cancer cells from normal ones, while the iron oxide core exhibits superparamagetism. In this application, we will develop a novel magnetoferritin-based MRI contrast agent for tumor in vivo imaging by utilizing its superparamagnetic and tumor-targeting properties. We will study the specific targeting property of magnetoferritin for tumors in vitro and in vivo, evaluate their distribution, pharmacokinetics, and toxicology, and identify the mechanisms of their in vivo tumor accumulation and background clearance. With the implementation of this project, we will provide the new ideas, new reagents and new technologies for tumor early diagnosis.

实现2-5mm早期微小癌灶定位识别是目前活体分子影像技术的难点，开发对肿瘤高灵敏、高特异的造影剂是解决这一问题的关键。申请者根据人体内铁蛋白的特殊结构，特别是在发现H亚基铁蛋白具有天然肿瘤特异识别特性的基础上（Nature Nanotech 2012；PNAS 2014），仿生研制了一种可识别/可视肿瘤的磁铁蛋白纳米粒。该粒子由铁蛋白壳和磁纳米核组成，蛋白壳通过识别癌细胞高表达的受体TfR1主动靶向肿瘤，并通过TfR1介导的高效内化机制大量蓄积在癌细胞内部，铁纳米内核具有超顺磁性，MRI信号灵敏。本申请拟在前期工作基础上，将该磁纳米粒作为MRI造影剂用于早期癌症诊断；系统研究该造影剂与癌细胞间相互作用，检测其体内分布、肿瘤靶向性、毒理、药代动力学等关键参数，明确体内肿瘤特异富集与背景清除机制，揭示影响癌灶成像效果的关键因素，为开发出高灵敏高特异MRI肿瘤成像诊断药物提供科学依据和技术储备。

实现早期微小癌灶定位识别是目前活体分子影像技术的难点，开发对肿瘤高灵敏、高特异的造影剂是解决这一问题的关键。本项目根据前期工作发现的人铁蛋白天然靶向肿瘤的新特性，仿生研制了一种可识别/可视肿瘤的磁铁蛋白纳米粒。该纳米粒子由铁蛋白壳和磁纳米内核组成，铁蛋白壳通过识别癌细胞高表达的受体TfR1主动靶向肿瘤，并通过TfR1介导的高效内化机制大量蓄积在癌细胞内部，铁纳米内核具有超顺磁性，MRI信号灵敏。通过发现的铁蛋白癌细胞高效转运通路，可将分子影像信号分子高浓度富集于癌细胞内，克服了核医学与磁共振两种成像方式在灵敏度上存在的巨大差异，实现了体内癌灶最高分辨的磁共振成像及最佳灵敏度的核医学成像。本项目基于以上研究工作，开发了基于纳米仿生磁铁蛋白的肿瘤分子诊断技术及试剂盒，建立了仿生磁铁蛋白的标准化工程制备工艺及体系，2018年获两项医疗器械注册证书，在国际上发表发表高水平研究论文5篇，包括《Nature protocols》，《ACS Nano》，《Accounts of chemical research》等，全面完成计划书规定的内容和指标。仿生纳米磁铁蛋白用于肿瘤早期精准诊疗的工作是迄今为数不多的由中国人发现、国际认可并实现成果转化的系统性研究工作，申请人将该仿生纳米材料实现工程化制备，并应用于临床疾病诊断，为国民健康做出了实际贡献。