CD44调节ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤ROS介导化疗耐药的研究

DLBCL can be sub-divided into at least 2 distinct subtypes: germinal center B cell like (GCB)and activated B-cell like (ABC)with differentsurvival outcome. CD44 interacting with PKM2 products energy in cancer cells by glycolysis regardless of the availability of oxygen and reduces production of reactive oxygen species (ROS)and thereby confers resistance to various therapies.Our previsous data showed that CD44 was predominately expressed on ABC-DLBCLcells with poor response to R-CHOP. CD44 ablation can enhanced the ROS levels in ABC-DLBCL cells and also the effect of chemotherapeutic drugs. Therefore, we propose that CD44 plays a role in metabolic shift via regulation of PKM2 and ROS protection in ABC-DLBCL cells. In summary,we will ablate CD44 to increase the ROS level and enhance the cytoxicity of Dox in ABC-DLBCL in this project.

弥漫大B细胞淋巴瘤的不同亚型对R-CHOP反应并不一致，其中涉及的机制尚不明确。我们发现阿霉素(Dox)在GCB-DLBCL中通过DNA损伤应答抗肿瘤，而在ABC-DLBCL中通过活性氧(ROS)累积诱导氧化应激杀伤肿瘤细胞。CD44能够通过丙酮酸激酶M2(PKM2)的磷酸化降低细胞内的基础ROS。我们同时发现CD44主要表达在ABC-DLBCL中，且细胞内基础ROS水平较低。提示CD44可能通过PKM2降低细胞内基础ROS水平介导ABC-DLBCL对Dox的耐药。据此本课题拟分别在体内外通过CD44 siRNA/shRNA 抑制CD44的表达，评价CD44对ABC-DLBCL内PKM2、ROS和Dox耐药的影响及相关的氧化应激信号通路，以期部分揭示ABC-DLBCL对R-CHOP反应不佳的原因，为预测ABC-DLBCL的不良预后，提高ABC-DLBCL对R-CHOP的敏感性提供理论依据。

弥漫大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL)至少可以分为生发中心B细胞型(germinal center B-cell, GCB)和外周血活化B细胞型(activated B-cell, ABC) 两种亚型。文献报道阿霉素作为DLBCL一线治疗方案R-CHOP的核心药物，在GCB-DLBCL中主要以DNA损伤应答杀伤肿瘤细胞，而在ABC-DLBCL中以产生氧自由基(ROS)杀伤肿瘤细胞为主。本研究中我们发现CD44主要表达在在ABC-DLBCL中，是DLBCL的不良预后指标。抑制PKM2能够氧化应激通路P38的激活杀伤肿瘤细胞；PKM2抑制剂和阿霉素联合使用通过P38的激活，增强ABC-DLBCL对阿霉素的敏感性。在小鼠荷DLBCL模型中，PKM2 KD能够明显增强CHOP方案的抗肿瘤效果。我们的研究部分解释了ABC-DLBCL不良预后的可能机制，若能在前瞻性的临床试验中证实，CD44和PKM2可能成为ABC-DLBCL新的预后和治疗靶点。