白杨素结构修饰及其含碘衍生物抗甲状腺癌构效关系研究

Chrysin can inhibit proliferation of thyroid follicular, papillary and anaplastic carcinoma cell lines, suggesting that they might be used as therapeutic agents in the management of thyroid cancer. However, chrysin exhibits poor solubility and low bioavailability, which limits its application. Earlier studies of iodochrysin derivatives in our laboratory showed that they inhibited proliferation of human acute myeloid leukemia, human colon cancer and human gastric adenocarcinoma differed greatly among them, some iodochrysin derivatives potently inhibited thyroid carcinoma. It is known that the introduction of the iodine into organic molecules often improves their lipophilicity and targeting, therefore, the main goal of this project is to induct iodine into different sections of chrysin, design and synthesize new iodine-substituted derivatives, and then test their antithyroid carcinoma activities in vivo and in vitro and absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicology (ADMET). The quantitative structure-activity relationship(QSAR) is analyzed by Computer aided drug design, Analysis of genetic function（GFA），Comparative molecular field Analysis（CoMFA） and Comparative molecular similarity factor analysis（CoMSIA） methods, and the essential group of antithyroid carcinoma is clarified by theoretical calculation and molecular simulation. We expect to synthesize the lead compound of antithyroid carcinoma，with high bioavailable efficiency, high biological activity，low toxicity and tumor-targeting, which is of scientific significance and broad clinical application.

白杨素能抑制甲状腺滤泡状癌、乳头状癌和未分化性癌细胞的增殖而具有抗甲状腺癌作用。但白杨素溶解性差，生物利用度低，极大地限制了它的应用。申请人课题组前期研究表明，碘代白杨素衍生物对人急性粒细胞性白血病细胞、人结肠癌细胞、人胃腺癌细胞增殖具有不同程度的抑制作用；预实验表明部分含碘白杨素衍生物对甲状腺癌细胞有较好的抑制作用。本项目将能增强化合物脂溶性和靶向性的碘（I）引入白杨素的不同位置，设计和合成新的、含碘白杨素衍生物，并探讨其体内外抗甲状腺癌活性与吸收、分布、代谢、排泄和毒性等特点；结合计算机辅助药物分子设计方法，采用遗传函数分析方法、比较分子场分析方法和比较分子相似因子分析方法进行构效关系研究，通过理论计算和分子模拟，初步阐明含碘白杨素衍生物抗甲状腺癌所必须的结构基础。可望合成生物利用度高、生物活性强、毒性较低、靶向性好的抗甲状腺癌先导化合物，有重大科学意义和广阔临床应用前景。

本课题针对白杨素（Chrysin）水溶性较差、肠道吸收甚少以及在体内其5,7 -位羟基易被糖基化代谢而导致其活性低的缺点，将能增强化合物脂溶性和靶向性的碘（I）引入白杨素的不同位置中，并将其5,7 -位羟基酯化或烷基化，设计和合成了一系列新的、含碘白杨素衍生物，并探讨了含碘白杨素衍生物体内外抗甲状腺癌活性及其ADMET；结合计算机辅助药物分子设计方法（CADD），采用遗传函数分析方法（GFA）、比较分子场分析方法（CoMFA）和比较分子相似因子分析方法（CoMSIA）进行构效关系研究（QSAR），通过理论计算和分子模拟，初步阐明了含碘白杨素衍生物抗甲状腺癌所必须的结构基础。实验结果显示：碘（I）引入白杨素的不同位置中所得到的含碘白杨素衍生物对甲状腺癌SW-579、TT等细胞株有不同程度的抑制作用(B环碘代白杨素衍生物的活性更明显)，其中化合物Zx-21对甲状腺癌SW-579、TT细胞株的抑制活性分别为5-FU的17、3倍，可作为抗甲状腺癌先导化合物进一步研究，为开发和研制有效防治甲状腺癌的药物提供了重要实验和理论依据。