牛蒡子苷元的结构修饰及其衍生物的抗肿瘤构效关系研究

肿瘤细胞通常处于少血管、低氧压和低营养的状态，因此，特异性杀伤处于低营养状态的肿瘤细胞，是具有新颖作用机制的治疗抗肿瘤药物筛选的新靶点。近年研究表明牛蒡子苷元（arctigenin）能够选择性杀伤葡萄糖缺乏的肿瘤细胞，并能明显地抑制PANC-1肿瘤在裸鼠体内生长。本项目以arctigenin为先导结构，开展其抗肿瘤构效关系研究，具体包括：根据arctigenin的结构特征探索可能的结构修饰反应及能制备的衍生物类型；每一类衍生物先制备几个代表性的化合物，然后在葡萄糖缺乏的A549肺癌和PANC-1胰腺癌细胞株上进行抑制活性评价，总结出arctigenin的合适修饰位点；在合适的修饰位点上进行系统的类似物合成、细胞上的活性评价，构效关系总结；选取细胞水平上活性高的衍生物进行体内抗肿瘤活性评价，发现具有进一步开发价值的药物候选物。

在实体瘤的周围，由于肿瘤细胞的快速生长，使得肿瘤细胞总是处于一种低氧、葡萄糖缺乏和营养缺乏的状态中。因此，选择性杀伤葡萄糖缺乏的肿瘤细胞，是近些年来对抗肿瘤研究提出的新的策略，同时也能减少抗肿瘤药物对正常细胞的损伤。牛蒡子苷元是从中国传统中药牛蒡子中分离得到的有效成分。Awale等报道了牛蒡子苷元对葡萄糖缺乏的的肿瘤细胞具有较强的细胞毒活性。通过研究我们发现牛蒡子苷元抗肿瘤机制是它能够有效地抑制葡萄糖缺乏肿瘤细胞的能量代谢，从而造成肿瘤细胞坏死。于是，我们选择了牛蒡子苷元为先导化合物，合成了一系列的牛蒡子苷元的类似物，包括：酯类、醚类、曼尼希碱类以及4-氨基-4-去羟基类化合物。所有合成的化合物都对葡萄糖缺乏的A549肿瘤细胞进行了活性评价。实验结果表明，C4羟基氢被取代的化合物，对活性不利，这也表明了C4的羟基对活性的保持，具有非常重要的作用。生物电子等排替换是先导化合物结构优化最常用和最有效的手段之一。由于牛蒡子苷元C4的羟基对活性的保持非常重要，于是我们设计并合成了4-羟基的电子等排化合物，即：4-氨基-4-去羟基牛蒡子苷元类似物，并进行葡萄糖缺乏的A549肿瘤细胞的活性评价。实验结果表明4-氨基-4-去羟基牛蒡子苷元的IC50值为2.85 M，比先导化合物牛蒡子苷元提高了近2.3倍。然而氨基上进一步取代的化合物则活性较低，甚至没有活性。此外，我们还选取部分牛蒡子苷元的类似物对正常条件下的A549肿瘤细胞的活性评价，结果表明这些化合物的IC50值均>50 M，这些结果也表明牛蒡子苷元类似物能够选择性杀伤葡萄糖缺乏的肿瘤细胞。