同型半胱氨酸血症促进CKD心血管并发症的作用和机制研究

Cardiovascular disease (CVD) is the primary cause of death and disability of chronic kidney disease (CKD) patients. The main manifestations is cardiac disease and atherosclerosis. Homocysteine (HHcy) is a metabolic disorder caused by renal dysfunction, and has been regarded as an independent risk factors for promoting the development of CVD, but the mechanism is not clear. The applicant found, HHcy upregulated the expression of lipid droplet protein, increased plasma trimethylamine oxide (TMAO) levels, suggesting a role of HHcy in foam cells formation and atherosclerosis. In addition, HHcy increased excitability of sympathetic nerve, suggesting that the enhanced sympathetic excitability may also involve in HHcy-promoted CVD. The aims of the present study include: 1. determine the role of brain renin-angiotensin system (RAS) activation in sympathetic excitation, myocardial RAS activation, and myocardial lesions of HHcy. 2. clarify the role of lipid droplet protein and TMAO in HHcy-accelerated atherosclerosis. This study will expand the understanding regarding the role and mechanism of HHcy in promoting cardiovascular injury.

心血管病变（CVD）是慢性肾脏病（CKD）患者致死和致残的首要原因，主要表现为心肌疾病和动脉粥样硬化。同型半胱氨酸血症（HHcy）是肾功能障碍引发的氨基酸代谢紊乱，是促进CVD进展的独立危险因素，但是作用机制不清。申请人在前期工作中发现，HHcy诱导脂滴蛋白表达，升高氧化三甲胺（TMAO）的水平，提示HHcy可促进泡沫细胞的形成，加速动脉粥样硬化。另外，HHcy诱发心肾损伤的同时还增加中枢交感神经兴奋性，提示交感兴奋性增强也可能参与HHcy促进CVD进展的作用；本项目拟确定脑部肾素-血管紧张素系统（RAS）活化是HHcy促进交感兴奋、活化心肌RAS、促进心肌病变的机制；阐明HHcy升高脂滴蛋白和TMAO的机制及其在泡沫细胞形成和动脉粥样硬化中的作用和机制。本研究将拓展对HHcy促进心血管损伤作用和机制的认识，为临床干预HHcy，防治CKD的CVD提供理论依据。

心血管病变（CVD）是慢性肾脏病（CKD）患者致死和致残的首要原因。同型半胱氨酸血症（HHcy）是促进CVD进展的独立危险因素，在CKD和肾功能衰竭（ESRD）患者中普遍存在，而且，临床缺乏有效的治疗药物。本项目旨在揭示HHcy加剧CKD患者心血管4风险的新机制，为干预CKD患者的CVD事件提供新靶点和新策略。本项目取得如下主要发现：1.通过人群调查、动物和细胞实验等证实 Hcy可上调肠道菌群代谢产物氧化三甲胺（TMAO），从而显著增加高血压患者发生脑卒中的风险；通过促进腹膜炎症，诱导腹膜间皮细胞坏死等增加腹膜透析患者心血管死亡风险和发生腹透相关腹膜炎的风险。动物实验证实，TMAO抑制心脏的血管新生，加剧CKD大鼠的心功能障碍。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂---罗沙司他显著改善CKD大鼠的心脏血管新生以及心功能障碍。尿毒症性心肌病是ESRD患者死亡的重要病因，临床上缺乏有效的治疗药物。本研究为临床治疗CKD患者的心衰提供了实验依据。2. 发现HHcys小鼠外周血、睾丸组织的睾酮水平显著降低。单细胞测序发现，Hcy抑制leydig cell类固醇激素合成的关键基因hsd3, Cyp17a1, Cyp11a1, Star及其关键转录因子Nr5a1的表达。进一步发现，组蛋白H3K4me3调控Nr5a1转录，Hcy降低H3K4me3甲基化水平，减少H3K4me3与Nr5a1启动子的结合，从而抑制Nr5a1转录。3. 血小板是血栓事件的核心因素。我们发现，高血压人群血清Hcy水平与血小板数量呈正相关(full adjusted β, 0.59; 95% CI: 0.14,1.04)。通过对诱导分化的人脐血CD34+造血干细胞进行单细胞测序，发现Hcy增加成熟巨核细胞亚群的比例。机制探讨证实Hcy以不依赖血小板生成素(TPO)的方式，通过激活GH-PI3K-AKT通路调控巨核细胞分化发育，促进血小板生成。上述发现揭示了Hcy增加血栓风险的新机制。