基于生物大数据挖掘技术的华法林个体化用药预测新模型的构建及应用

Recently, the most commonly used model for constructing the prediction algorithm of Warfarin stable dosage (WSD) is linear regression. However, because of the low contributions of the known factors related to WSD and the defects of linear regression, the effect of the WSD prediction algorithm in Warfarin therapy is not notable. In previous study, we found the variation of WSD was nonlinear and the prediction successful rate was low when used in patients with extremely WSDs. We also found that the data mining method was better than linear regression in WSD predicting, and it could help us to identify the new risk factors of WSD. As a result, we intend to conduct the pharmacogenetics study for Warfarin based on the classification method. We will construct a new prediction model for personalized medicine in Warfarin therapy and identify new risk genetic factors of WSD. This study will help doctors to optimize the treatment programs and significantly reduce the risk in Warfarin therapy.

利用相关因素预测个体的华法林稳态剂量（WSD）是近来广泛研究的课题。目前绝大多数研究采用线性回归构建预测模型，但由于已知因素对WSD变异贡献不够及线性回归模型存在缺陷，当前的预测模型还不能显著降低华法林的用药风险。我们前期研究发现WSD的变化趋势为非线性，当前的线性回归模型对极端剂量样本预测不准，表明线性回归不适合用于WSD的预测。随着大数据时代的到来，数据挖掘的重要性日益凸显。WSD相关因素复杂，加之前期我们已累积较多数据，适宜开展数据挖掘。我们前期研究发现数据挖掘中的决策树分类法可预测WSD并能指导其相关新因素的鉴定，且优于线性回归。因此，本项目拟对数据挖掘技术在华法林个体化用药中的应用前景进行探究，我们将构建基于决策树分类法的WSD预测新模型，并对分类法筛选出的样本进行测序以鉴定WSD相关新突变位点。本项目的开展有望显著降低华法林的用药风险，为优化华法林个体化治疗方案提供科学依据。

背景：华法林是一种常用于预防和治疗血栓栓塞性疾病的口服抗凝药，个体差异极大，同一种族中不同个体的剂量差异可达数十倍。华法林治疗窗窄，剂量过高容易出血，过低则会产生栓塞。回顾性研究发现，利用遗传和环境因素可以预测华法林的稳态剂量（WSD）。但前瞻性研究显示，当前的预测模型对于提升临床实际治疗效果的作用有限。主要原因之一是当前预测模型的预测能力不足。.研究内容：本项目从两方面对WSD预测模型进行改善。首先，开展两阶段关联研究分析了43个与华法林药物代谢和药物效应相关基因中的变异与WSD的关系，搜寻新的WSD相关遗传位点。然后，通过对比多元线性回归和其他机器学习建模算法，确定中国人群中最合适的建模算法。.研究发现：.1、新发现DNMT3A基因中的rs2304429，CYP1A1基因中的rs3826041，STX1B基因中的rs72800847以及NQO1基因中的rs10517在中国人群中与WSD显著相关。这4个SNP可以解释2.2%的WSD变异。.2、新发现CYP4F2 、EPHX1、NQO1 和STX1B等4个基因的单体型与WSD显著相关。.3、新发现CYP2C8和STX1B中的罕见变异可显著影响WSD。.4、在中国人群中，多元线性归回法的预测能力要优于其他机器学习算法；而在白人人群中，回归树和支持向量机等机器学习算法要优于多元线性归回法。这提示，WSD预测模型的建模方法可能存在种族差异。.5、在现阶段，无论哪种建模方法对比其他建模方法的优势均不大，这提示只考虑基因组和环境因素建模存在局限性，未来应纳入更多层面因素，提升模型的预测能力。.研究成果：新收集华法林抗凝治疗样本2917例；发表华法林药物基因组学研究直接相关SCI论文4篇，CSCD1篇，其他研究论文3篇；开发华法林个体化用药剂量预测软件1个。.科学意义：本项目率先发现WSD预测模型的构建方法可能存在种族差异，为今后WSD预测建模研究提供了新的思路。项目组新发现了4个SNP，10个单体型和2个基因的罕见变异可影响WSD，为提高WSD预测准确率做出了一定的贡献。本项目推动华法林个体化用药基因检测在临床的应用，为实现华法林的个体化用药提供了一定的科学依据。