多基因及MicroRNA交叉调控下华法林个体化用药研究

华法林是治疗栓塞性疾病的一线药物，然而治疗窗窄、个体差异大一直是困扰其临床使用的关键问题。本课题组近年来以心脏瓣膜置换手术患者为对象，对与华法林抗凝作用和体内代谢相关的VKORC1、CYP2C9基因，以及在凝血通路中起重要作用的CYP4F2基因多态性与华法林维持剂量的相关性进行了广泛研究，获得了有临床指导意义的结果。近年来核受体在药物代谢酶表达调控中的重要作用被逐渐认识，同时近几年来国际上的研究热点表观遗传学也日益受到关注，其中MircoRNA被证实在核受体、药物作用靶点及药物代谢酶的表达中起广泛的调控作用。本课题将在前期工作基础上，结合核受体遗传多态性以及特异性microRNA不同表达水平，更全面地筛查与华法林维持剂量相关的影响因素，建立更完整的华法林维持剂量预测方程并通过临床应用进行验证。

华法林是目前临床上仍广泛使用的口服抗凝药之一，常用于人工机械瓣膜置换术、房颤及深静脉血栓等的抗凝治疗中。尤其是接受人工机械瓣膜置换术的患者，更需要在术后终身服用此药进行栓塞预防。华法林治疗窗狭窄，个体差异性大，过高或过低的给药剂量均可导致包括大出血及各种血栓栓塞在内的严重不良反应，因而如何合理指导华法林临床用药意义重大。本课题组以中国人工机械瓣膜置换术患者为研究对象，在前期研究结果的基础上，开展基因型指导下华法林给药模型的前瞻研究，比较其与单纯临床因素指导下给药模型的优劣，同时对核受体孕烷X受体（PXR）基因多态性与华法林维持剂量的相关性进行了分析，随后，通过进一步的文献查阅搜索可能对华法林维持剂量有影响的遗传因素，细胞色素P450酶的氧化还原酶类（POR）、芳香烃受体（AhR）、肝细胞核因子4α（HNF4α）的基因多态性作为新增的可能影响因素纳入到研究中，并发现PXR、POR以及HNF4α的基因多态性也是造成华法林维持剂量个体差异的原因之一。此外，还检查了部分患者外周血mir-137及mir-223-5p的表达水平，但由于时间有限纳入的患者有限，暂未能对这两个microRNA的表达水平与华法林维持剂量的相关性进行分析。