α7nAChR介导的胆碱能抗炎通路在迷走神经调节心房颤动发生中的机制

Atrial fibrillation (AF) is a common arrhythmia in clinic. However, the mechanism is not elucidated. Our previous studies have found that autonomic nerve has a closely relationship with AF. Low-level vagal nerve stimulation or spinal cord stimulation suppresses AF vulnerability and decreases inflammatory cytokines levels. Studies have demonstrated that vagal nerve stimulation activated α7 subunit of the nicotinic acetylcholine receptor (α7 nAChR) mediated cholinergic anti-inflammatory pathway and inhibited inflammatory cytokines release. In this project, we suspect that α7 nAChR mediated cholinergic anti-inflammatory pathway is the important mechanism in vagal nerve regulated AF. To demonstrate this hypothesis, dogs were used and we build acute AF model and paroxysmal AF model by rapid atrial pacing. We investigate the of cholinergic anti-inflammatory pathway in the vagal nerve regulated atrial electrical remodeling, structure remodeling and AF vulnerability by low-level vagal nerve stimulation, low-level spinal cord stimulation or/and interfering α7 nAChR, and discuss the mechanism of cholinergic anti-inflammatory pathway in AF. The results of the present study not only further reveal the mechanism of vagal nerve in the inducibility and progression of AF, but provide a new method for AF treatment by strengthen α7 nAChR mediated cholinergic anti-inflammatory pathway.

心房颤动（房颤）是临床上常见的心律失常，但其具体机制尚未阐明。我们的前期研究发现自主神经与房颤关系密切，低强度迷走神经刺激或脊神经刺激可抑制房颤的发生，并降低炎性因子水平。有研究已证实迷走神经刺激抑制炎性因子的释放与α7亚单位的N型乙酰胆碱受体（α7nAChR）介导的胆碱能抗炎通路有关。我们提出由α7nAChR介导的胆碱能抗炎通路可能是低强度迷走神经或脊神经刺激抑制房颤发生的重要机制。为证实这一理论假设，我们通过心房快速刺激分别制备急性房颤和阵发性房颤模型，分别采用低强度迷走神经刺激或脊神经刺激和/或干预α7nAChR等手段，研究胆碱能抗炎通路在迷走神经调节心房电重构、结构重构和房颤发生中的作用，探讨干预胆碱能抗炎通路在房颤发生中的机制。本研究结果不仅进一步揭示迷走神经在房颤中的具体机制，且为临床通过强化α7nAChR介导的胆碱能抗炎通路进而抑制房颤的发生发展提供新的治疗手段。

心房颤动（房颤）的具体机制尚未阐明，研究显示房颤与自主神经关系密切，我们的前期研究也发现低强度迷走神经刺激或脊神经刺激可抑制房颤的发生，但干预神经影响房颤的具体机制和信号通路不明确。本项目深入研究了自主神经对心房电生理和房颤的影响机制。首先我们通过干预脊神经监测心脏内在和外在神经活性和对房颤的影响，发现脊神经刺激可增强迷走神经强度，降低星状神经节活性；脊神经刺激明显抑制房颤的诱发。其机制与其升高迷走神经张力有密切关系；我们进一步研究了急性干预胆碱能抗炎通路对犬快速心房刺激诱发房颤的影响，发现心房神经节丛区域注射α7亚单位N型乙酰胆碱受体(α7nAChR) 激动剂后犬心房不应期、房颤周长延长，房颤诱发率及持续时间缩短。α7nAChR激动剂抑制心房及右前神经节丛中TNF-α、IL-6表达水平的升高，而Ach表达差异无统计学意义，STAT3蛋白表达水平明显升高。结果提示激动胆碱能抗炎通路通过降低炎性因子水平升高，可抑制心房快速刺激引起的心房肌电重构和房颤的诱发。低强度迷走神经刺激抑制快速起搏引起的血清中炎性因子水平升高和房颤诱发；α7nAChR拮抗剂降低低强度迷走神经刺激的作用，低强度迷走神经刺激抑制心房肌电重构及房颤的诱发和维持与a7nAChR介导的胆碱能抗炎通路有关；我们还发现正中神经刺激对心房肌电重构和房颤诱发的抑制作用与其激动胆碱能抗炎通路有关，犬卒中后交感神经兴奋，通过脑-星状神经节-心房系统可增加心房组织巨噬细胞水平、中电导钙激活钾通道（SK4）及心房肌炎性因子水平，并增加卒中模型犬房颤的易损性。星状神经节对房颤的作用与p38调节SK4 信号通路和巨噬细胞极化有关。我们通过制备慢性房颤模型发现参松养心抑制阵发性房颤发生的机制与其影响胆碱能抗炎通路有关，通过抑制长期间断心房起搏导致α7nAChR蛋白表达的下降，从而抑制血清和心房肌炎性因子的升高，进而抑制心房肌电重构和基质重构。本项目的研究结果不仅进一步揭示自主神经影响房颤的具体机制，且为临床上治疗房颤提供新的治疗手段。