IFNγ-血管内皮细胞通路在诱导GVHD免疫耐受中的作用

通过IFNγ-/-和野生型小鼠作为供体行异基因骨髓移植后移植物抗宿主病(GVHD)的研究，证实IFNγ对GVHD的负性调节作用；提出了一个从Th1细胞-IFNγ-内皮细胞-内源性凝集素Galectin 9和Th1-IFNγ-内皮细胞-吲哚乙胺2,3-氧化酶IDO的负反馈调节通路，IFNγ-内皮细胞是该通路的中心环节；通过混合性肝脏成分细胞-淋巴细胞培养技术(MHLR)证实血管内皮细胞(以肝血窦内皮细胞LSEC为例）是IFNγ作用的主要的靶细胞之一，通过在内皮细胞定向表达的Galectin-9和IDO的腺病毒表达载体(Adv-Gal, Adv-IDO)体外感染肝血窦内皮细胞可以抑制MHLR和供体来源的T淋巴细胞增殖；而全身应用Adv-Gal或Adv-IDO可以减轻小鼠异基因骨髓移植后的aGVHD。该研究为临床应用Galectin-9和调节IDO来预防和治疗GVHD提供理论基础。

急性GVHD（aGVHD）是典型的由供体Ⅰ型辅助性T淋巴细胞介导的异体免疫反应；Th1细胞产生的Th1细胞因子特别是IFNγ在aGVHD的免疫反应放大和组织损伤中起关键作用, 同时有研究提示IFNγ可能参与了负性调节aGVHD和诱导移植耐受的作用.我们构建aGVHD的小鼠模型，检测Galectin -9，Tim-3,IDO的表达情况，构建携带Galectin -9，Tim-3的腺病毒载体，并包装腺病毒，模型小鼠腹腔注射Adv-Gal或色氨酸代谢产物的类似物3,4-DAA治疗aGVHD；体外培养小鼠肺微血管内皮细胞细胞，IFNγ刺激后，检测IDO的表达, 通过混合性血管内皮细胞—淋巴细胞培养技术(MHLR)观察T淋巴细胞的增殖情况。同时采用反相高效液相色谱法和RT-PCR检测造血干细胞移植患者血浆及外周血单个核细胞中IDO的表达情况。结果表明重组腺病毒Galectin -9和3,4-DAA可以减轻小鼠aGVHD。血管内皮细胞在IFNγ刺激后IDO的表达提高，混合性血管内皮细胞—淋巴细胞培养(MHLR)能抑制T淋巴细胞的增殖。由此证实是血管内皮细胞是IFNγ作用的主要的靶细胞之一。在GVHD病人，IDO活性增加，且与疾病的严重性有关；同时与IFNγ的水平有明显相关性。该研究为临床应用Galectin-9和调节IDO来预防和治疗GVHD提供理论基础。