MDSC介导的粘附分子下调减轻胃肠道aGVHD:一种新的免疫耐受诱导机制?

Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) alleviate acute graft-versus-host disease (aGVHD) following allogeneic hematopoietic stem cell transplant (Allo-HSCT), but the mechanism how MDSC induces immune tolerance remains elusive. Based on the facts that pro-inflammatory Th1/Th17 cells migrate to intestine tissue in the milieu of local inflammation and play pivotal roles in initiating gastrointestinal aGVHD, whereas the activation and migration of these cells rely on the expression of key adhesion molecules. We propose a pathway that MDSC suppresses Th1/Th17 trafficking to intestine through down-regulation of inflammatory cytokines induced，RAR-α-dependent adhesion molecules expression, thus ameliorates gastrointestinal aGVHD. Using mouse Allo-HSCT model, MDSC-lymphocyte co-culture and lymphocyte trans-endothelial migration assay, this project will systemically validate the hypothesis that MDSC acts on the downstream pathogenic lymphocytes to induce tolerance and support the development of targeted therapy for aGVHD.

骨髓来源的抑制细胞（MDSC）具有显著地抑制异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后的急性移植物抗宿主病（aGVHD）的作用，但MDSC诱导Allo-HSCT后免疫耐受的机理尚不明确。基于致炎性Th1/Th17细胞在胃肠道aGVHD时向肠道迁移并在局部炎性环境下发挥效应细胞作用，而粘附分子表达在Th1/Th17细胞的活化和迁移过程中的作用至关重要，我们提出了一个MDSC通过下调炎性细胞因子诱导的、依赖RAR-α的粘附分子表达，抑制Th1/Th17细胞向肠道迁移从而减轻胃肠道急性aGVHD的机制。通过小鼠移植模型、MDSC－淋巴细胞共培养、淋巴细胞－内皮细胞跨膜迁移等实验系统地研究MDSC通过作用于下游的致炎性淋巴细胞从而诱导移植后免疫耐受的具体机制，为靶向治疗Allo-HSCT后aGVHD提供理论依据。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前恶性血液病的主要治疗手段之一，而移植物抗宿主病（GVHD）是allo-HSCT后主要并发症和死亡原因之一。目前，GVHD防治以免疫抑制剂为主，过强免疫抑制剂使用可增加患者的肿瘤复发率和感染发生率，影响患者的长期生存。骨髓来源的抑制细胞（MDSC）具有显著地抑制异基因造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病的作用，但MDSC诱导Allo-HSCT后免疫耐受的机理尚不明确。致炎性Th1/Th17细胞在胃肠道aGVHD时向肠道迁移并在局部炎性环境下发挥效应细胞作用，而粘附分子表达在Th1/Th17细胞的活化和迁移过程中的作用至关重要。本研究利用体外实验、动物模型、allo-HSCT患者资料等明确MDSC可减轻allo-HSCT后aGVHD的严重程度，提示MDSC可以用于aGVHD防治；同时动物实验证实MDSC可以下调维甲酸产生过程中关键限速酶，调控维甲酸通路，揭示了一种新的MDSC诱导allo-HSCT后免疫耐受机制，即MDSC通过调控维甲酸通路，下调炎性细胞因子诱导的、依赖RAR-α的粘附分子表达，减少T细胞向靶器官迁移从而减轻胃肠道aGVHD，为靶向治疗allo-HSCT后aGVHD提供了一定理论依据。