FYN在高磷诱导血管内皮细胞凋亡中的作用及其信号传导通路

高磷血症是动脉粥样硬化形成的一项独立危险因素，但其作用机制不清。已有文献证实：1）血管内皮功能损伤是动脉粥样硬化发生的病理基础和始动环节；2）血液中的磷与血管内皮细胞直接接触；3）健康人高磷饮食可诱导急性内皮细胞功能紊乱。申请者前期体外实验发现高磷导致内皮细胞凋亡，之后采用人全转录组芯片检测了高磷条件下人脐静脉内皮细胞（HUVEC）基因表达谱，经系统基因信息学分析发现FYN是高磷致内皮细胞凋亡损伤的关键基因。据此我们认为FYN在高磷导致内皮细胞凋亡过程中起关键作用。为证实该推断，拟采用5/6肾切除模型、高磷喂养模型、高磷培养内皮细胞，进一步验证FYN与高磷诱导内皮细胞凋亡损伤的关系，并探索FYN参与高磷诱导血管内皮细胞凋亡的关键信号传导通路。本研究不仅深化了高血磷诱导内皮细胞损伤分子机制的认识，而且还为下一步早期干预高血磷致血管病变提供分子靶点。

心血管病变是慢性肾脏疾病(CKD)患者一种常见的严重并发症，高磷血症与动脉粥样硬化密切相关，本项目旨在研究高磷血症导致心血管疾病的机制。我们主要进行了三个方面的研究：1.CKD患者血磷水平与心肌细胞损伤的关系；2.FYN在高磷血症导致内皮细胞凋亡中的作用机制；3.用代谢组学方法检测高磷血症对内皮细胞损伤所产生的代谢物变化。我们的结论如下:1.高磷血症诱导心肌细胞凋亡，导致心肌标志物升高，且通过调节PTH水平影响心肌重塑；2. FYN通过PI3K/Akt信号通路调节高磷条件下内皮细胞凋亡；3.鸟氨酸在高磷血症导致内皮细胞凋亡和氧化应激中起着非常重要的作用。本项目从多个方面证明了高磷血症是导致心血管疾病的重要因素，并研究了其作用机制，为临床治疗提供理论依据。