AMPK诱导的自噬在改善血管内皮细胞损伤中的作用研究

高游离脂肪酸介导的血管内皮细胞损伤在糖尿病心血管并发症的发生发展具有重要作用，因此有效改善血管内皮损伤对糖尿病心血管管并发症的防治具有重要意义。我们前期研究发现AMPK可以通过抑制巨噬细胞脂质沉积，改善血管内皮细胞氧化应激损伤等发挥心血管保护作用，但其中具体机制尚不清楚。自噬作为细胞内的防御机制，通过清除胞内受损的细胞器及有害蛋白质，维持内环境稳定，近年来受到研究者关注。本课题将以自噬途径作为血管内皮细胞损伤的新靶标，从细胞超微结构到分子水平，从体内动物模型到体外细胞模型，以全新的角度探索自噬体途径是否参与高游离脂肪酸所致血管内皮细胞损伤的分子过程，并阐明自噬在AMPK心血管保护中的调控机制，以期为探索防治糖尿病心血管并发症的新靶点，新途径提供实验和理论依据。如果这一假设能够获得证实，将对糖尿病心血管并发症的防治提供新的视角和潜在的治疗靶点。

以慢性血糖升高为主要共同特征的糖尿病心血管并发症具有患病率高，发病年龄轻，病情进展快，多脏器功能易同时受累等特点，是糖尿病患者致残致死的主要病因。研究表明血管内皮细胞功能障碍是糖尿病大血管并发症的始动环节，循环中游离脂肪酸水平异常升高与内皮功能紊乱密切相关。因此，深入研究血管内皮细胞损伤的分子机制，有效逆转血管内皮细胞损伤，将对预防糖尿病心血管并发症的发生具有重要的理论意义和社会价值。. 自噬是以细胞空泡自噬化为特征的溶酶体依赖性的降解途径，广泛存在于正常的生理过程。其作为细胞的一种防御机制清除胞内受损的细胞器和有害的蛋白质，在维持细胞功能及内环境稳定等方面发挥重要作用。本项目自立项以来，按计划展开了相关研究。结果发现1)自噬抑制参与高游离脂肪酸所致的血管内皮细胞损伤过程。2)AMPK激活显著降低高游离脂肪酸所致的血管内皮细胞ROS升高： 2）AMPK激活增加抗氧化剂Trx的表达：3）AMPK激活后血管内皮细胞自噬增强，相反通过AMPK siRNA抑制AMPK通路后自噬减少，提示AMPK可以通过激活自噬发挥其血管内皮细胞保护作用，从而为糖尿病心血管并发证的治疗提供新的思路，同时为自噬激动剂作为治疗糖尿病心血管并发证药物提供可能。4)在高脂喂养小鼠中发现AMPK激活可通过增强自噬减少脂肪组织炎症反应。. 在人群流行病学调查中发现：在中年正常血脂水平人群中高甘油三酯水平与eGFR呈正相关。在糖化血红蛋白》7%的2型糖尿病人群中空腹与餐后2小时血糖间波动与慢性肾脏病密切相关。在葡萄糖耐量受损人群中血糖水平与慢性肾脏疾病密切相关。. 本项目在国内外核心期刊发表论文7篇，其中在SCI 收录期刊发表论文6篇，在全国糖尿病年会进行2次学术交流。