EGFR调控SCD1蛋白稳定性的机制及其对肿瘤发生发展的作用研究

The epidermal growth factor receptor (EGFR), a widely-expressed transmemebrane receptor has been demonstrated as an oncogenic driver for several cancer types including non-small cell lung cancer and a validated therapeutic target. The transition from saturated fatty acids (SFA) to monounsaturated fatty acids (MUFA) plays important roles in tumor proliferation, survival and progression. Thus, as an oncogenic driver, how does EGFR regulate the transition from SFA to MUFA? Our previous results showed EGFR kinase activity is required for maintaining SCD1 protein stability. Importantly, further study indicates that EGFR interacts with SCD1 and mediate tyrosine phosphorylation of SCD1. These data suggest that EGFR directly regulates the metabolism of fatty acid through modifying SCD1 in cancer. Thus, this project aims to investigate the molecular mechanisms underlying EGFR regulating SCD1 protein stability and uncover the critical roles of EGFR in fatty acid metabolism in cancer, thereby providing theoretical basis and new strategies for targeted therapy of cancer.

表皮生长因子受体（EGFR）是一种广泛存在于细胞表面的跨膜受体，既是多种肿瘤（如非小细胞肺癌）的驱动基因，也是被广为证实的肿瘤治疗靶点。饱和脂肪酸转换成单不饱和脂肪酸，在肿瘤增殖、生存及成瘤中都起着重要的作用。那么EGFR作为一个肿瘤驱动基因，是如何来调节肿瘤细胞的脂肪酸代谢呢？我们的初步研究发现EGFR能与SCD1直接相互作用并且介导SCD1发生酪氨酸磷酸化。另外，EGFR可以通过其酪氨酸激酶活性维持SCD1的蛋白稳定性。这些实验结果提示EGFR很可能通过调控SCD1的生物学功能直接参与肿瘤中瘤脂肪酸代谢的调控。因此，本项目将深入研究EGFR调控SCD1蛋白稳定性的分子机制，揭示EGFR在肿瘤脂肪酸代谢调控中的重要作用，从而为肿瘤的靶向治疗提供理论基础和新的思路。

表皮生长因子受体EGFR（Epidermal growth factor receptor）是很重要的致癌驱动基因，在很多种肿瘤的发生发展中都起着重要的作用。由于EGFR调控的下游信号通路十分广泛，其表达与肿瘤细胞增殖加快、侵袭迁移能力增强等很多恶性特征都息息相关。肿瘤细胞异常的脂代谢使得胞内单不饱和脂肪酸MUFA（monounsaturated fatty acids）的合成加快。本课题的研究表明EGFR可以和单不饱和脂肪酸合成中的关键限速酶SCD1（stearoyl-CoA desaturase-1）结合并通过磷酸化SCD1的第55位酪氨酸（Y55）位点增强其蛋白稳定性，从而提高胞内单不饱和脂肪酸的水平来促进肿瘤细胞增殖，而且EGFR激活介导的细胞增殖也依赖于SCD1的酶活。非小细胞肺癌临床样本的分析结果表明EGFR激活、SCD1蛋白Y55位点的磷酸化以及SCD1蛋白表达之间存在一定的临床相关性；而SCD1蛋白Y55位点的磷酸化可以作为非小细胞肺癌患者预后较差、生存期较短的一个独立判断因素。综上所述，本课题发现了一种EGFR调控MUFA合成的新途径，即通过磷酸化SCD1蛋白Y55位点增强其稳定性从而上调胞内MUFA水平并促进肿瘤细胞增殖。因此，SCD1 Y55磷酸化作为潜在的肺癌诊断标志物。