新型双嘧啶二酮酸类化合物的设计合成及其作为HIV-1 整合酶抑制剂的活性评价

艾滋病是全球广泛流行的致命疾病。 艾滋病毒HIV-1的快速变异导致其对大多数临床在用的抗艾滋病药物都产生了耐药性。 开发新的药物尤其是针对新靶点的抗HIV-1药物是对抗HIV-1病毒快速变异的有效手段。 作为HIV-1复制所必需的3个基本酶之一，HIV-1整合酶已成为抗艾滋病化学疗法新的研究热点。 在前期研究中我们设计合成了一类新颖的双嘧啶二酮酸类化合物，其上侧具有DKA结构特征并与临床候选药物GS-9137构象能较好重叠，体外抗HIV-1病毒筛选中也显示了较强的抑制活性。 该类化合物结构新颖，文献中未见报道， 我们正申请专利保护。 本项目将以该双嘧啶二酮酸类化合物的基本骨架作为先导结构，通过对其下侧取代基团进行结构修饰，结合体外抗HIV-1和整合酶抑制活性筛选，研究其构效关系与作用机制，寻找对HIV-1抑制活性高和成药性良好的先导化合物。

艾滋病是全球广泛流行的致命性疾病，艾滋病毒HIV-1的快速变异导致其对大多数临床在用的抗艾滋病药物都产生了耐药性。开发新的药物尤其是针对新靶点的抗HIV-1药物是对抗HIV-1病毒快速变异的有效手段。作为HIV-1复制所需的三个基本酶之一，HIV-1整合酶是抗艾滋病化学疗法新的研究热点。我们设计合成了吡啶并吡啶酮酸类、吡唑并嘧啶酮羧酸类、哒嗪酮羧酸及哒嗪酮双酮酸类等系列化合物，并进行了整合酶及体外抗HIV-1病毒活性评价，最终发现哒嗪酮酸酸类化合物具有微摩尔级的抗HIV-1活性。这类化合物可能有新的作用靶点，对于开发针对新靶点的抗HIV-1药物有重要的参考价值。