基于芳唑（嗪）巯乙酰胺骨架的HIV-1逆转录酶-整合酶双靶点抑制剂的合理设计、合成与活性评价

单一化学实体的多靶点HIV抑制剂可弥补复方疗法的缺点，减少用药剂量，降低药物相互作用及毒副作用；提高病人依从性；降低耐药性产生。因此多靶点药物设计是发现高效、抗耐药HIV抑制剂的新策略。本课题基于多靶点药物设计思想，以芳唑（嗪）巯乙酰胺类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂和异羟肟酸类整合酶抑制剂为先导物，通过构效关系及结合模式分析进行药效团整合。在芳唑（嗪）巯乙酰胺类化合物的可修饰位点融合异羟肟酸或酰基杂环作为整合酶镁离子螯合基团，使两类抑制剂的药效空间有较大重叠，以提高配体效率。设计新型芳唑（嗪）巯乙酰胺异羟肟酸（酰基杂环）类HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂骨架，并构建虚拟化合物库；通过多层级筛选策略（对接打分、药效团契合及ADMET性质预测）确定目标分子结构，并实施化学合成；通过抗HIV及抑酶活性筛选及体外代谢稳定性实验，探讨构效关系，为开发具有自主知识产权的抗艾滋病新药奠定基础。

单一化学实体的多靶点HIV 抑制剂可弥补复方疗法的缺点，减少用药剂量，降低药物相互作用及毒副作用；提高病人依从性；降低耐药性产生。因此多靶点药物设计是发现高效、抗耐药HIV 抑制剂的新策略。本项目基于多靶点药物设计思想，以芳唑（嗪）巯乙酰胺类HIV-1 非核苷类逆转录酶抑制剂和异羟肟酸类整合酶抑制剂为先导物，通过构效关系及结合模式分析进行药效团整合。在芳唑（嗪）巯乙酰胺类化合物的可修饰位点融合异羟肟酸或酰基杂环作为整合酶镁离子螯合基团，使两类抑制剂的药效空间有较大重叠，以提高配体效率。设计新型芳唑（嗪）巯乙酰胺异羟肟酸（酰基杂环）类HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂骨架，并构建虚拟化合物库；参考虚拟筛选策略结果确定目标分子结构。目前已完成一大类芳唑（嗪）巯乙酰胺异羟肟酸（酰基杂环）类化合物的合成及细胞水平的活性评价，发现多个化合物具有显著的抗HIV-1 IIIB株活性，深入的作用机制研究正在进行之中。同时还对芳唑（嗪）巯乙酰胺骨架进行了系统的结构修饰，发现一批高活性的嘧啶巯乙酰胺及咪唑并吡啶巯乙酰胺类HIV抑制剂。此外，根据多靶点药物领域的最新进展，设计合成了杂环羰基并羟胺类HIV-1 RT (RNase H)-IN双靶点抑制剂及二芳基杂环连二酮酸类HIV逆转录酶-整合酶双靶点抑制剂，目前已完成部分系列细胞水平的抗HIV活性评价。后续研究通过抑酶活性评价及作用机制研究，探讨构效关系。本项目的实施将探索抗艾滋病药物设计的新思路，同时期待发现具有自主知识产权的结构新颖的双靶点抑制剂，具有重要的科学意义和广阔的应用前景。本项目共发表论文24篇，其中SCI收录22篇，总影响因子超过50，申请专利1项；培养博士、硕士研究生共2人。此外，申请人受邀为药物化学权威刊物Curr Med Chem. 和Expert Opin Ther Pat.撰写关于多靶点抗HIV药物设计方面的评述性文章。